“医生，我妈已经60多岁了，体力也大不如前，听说癌症治疗非常辛苦，而且听管床医生说她还需要在化疗的基础上加上免疫治疗，我有点担心她会不会承受不了啊？”
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这样的疑问，可能每一天都会在每一个肿瘤科诊室中回响。作为全球最常见的癌症类型，肺癌的发病率随着人口老龄化的加剧而逐年上升。而在肺癌的治疗上，医生们实际上面临着诸多挑战。尤其是考虑到大多数肺癌患者的发病年龄都超过了70岁，并且部分患者由于身体状态不佳或伴随其他疾病，无法承受标准的化疗治疗[1]。
免疫治疗的出现，为晚期肺癌患者带来了新的希望，但是部分老年患者以及无法耐受化疗、体力差的特殊人群，往往被排除在免疫治疗临床研究之外。这导致免疫治疗对于这部分人群的疗效数据和安全性结论都不完善，从而让医生在选择治疗方案的时候十分被动，不得不在疗效与安全性之间寻找微妙的平衡。
01
从机制上看，联合治疗是更安全还是更不安全
化疗作为传统的癌症治疗方法，主要通过直接抑制癌细胞的快速增殖来发挥作用。然而，化疗药物并不区分健康细胞和癌细胞，因此它也会伤害体内正常生长较快的细胞，如毛囊细胞和消化道黏膜细胞，这常常导致患者出现恶心、呕吐、脱发等副作用。
免疫治疗，特别是免疫检查点抑制剂，则通过激活患者自身的免疫系统来攻击癌细胞。这种治疗方式理论上对正常细胞的伤害较小，与以往的肿瘤治疗手段相比，免疫治疗更令人惊喜的地方就在于：免疫细胞在识别和杀伤肿瘤细胞的过程中，会产生“记忆力”，不断重复“识别-杀灭肿瘤细胞”的这个过程，为患者提供长期的抗肿瘤保护作用，但其疗效可能依赖于患者的免疫系统状态和肿瘤的微环境。
当这两种治疗方式协同的时候，化疗的这种毒性作用也能间接地激活免疫系统，从而能在一定程度上，能起到增强免疫治疗疗效的作用，理论上会产生1+1>2的效果，经过多项研究的证实，相比单独使用化疗，免疫联合化疗在延长肺癌患者的无进展生存期和总生存期方面均表现出显著的疗效，而且治疗过程中出现的不良反应大都可控，安全性也得到了保障[2-6]。
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不过，就像之前说的，这些研究大都没有将老年人和身体情况较差的特殊人群包含在内，因此研究中的安全性和疗效数据可能并不完全适用于这部分人群，这也导致医生在选择治疗方案时需要多许多层的考虑。
在这样的背景下，一项免疫联合化疗在老年人和体力情况较差的小细胞肺癌患者中疗效和安全性的研究,则探索了对于这部分人群的安全性和有效性。
02
疗效与安全性同时兼顾！
这项研究入组的人群都为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者， PS评分为2-3，且未接受过任何化疗治疗的个体。这些患者由于年龄较大、合并症较多或身体状况限制，往往在传统治疗方案中面临更高的风险和不确定性。
小贴士：PS评分全称为Performance Status评分，是一种评估患者体能状态的方法，常用于判断癌症患者是否能耐受治疗。PS评分为0表示患者完全能正常活动，而PS评分为4表示患者卧床不起，无法自理。该评分体系帮助医生了解患者的体能状况，从而为其选择合适的治疗方案。
研究纳入了200名患者，其中60%的患者年龄在65岁以上，所有患者的PS评分均为2-3。研究结果表明，免疫联合化疗的总体应答率（ORR）为45%，其中有12%的患者达到完全缓解（CR），33%的患者达到部分缓解（PR）。相比于单独化疗组（ORR为30%），联合治疗组的应答率显著提高。
在安全性方面，大多数出现的不良反应，像是疲乏、皮疹、腹泻等副作用皆为轻度或中度，能够通过适当的支持治疗进行管理。严重不良反应（如3级以上的肝毒性或间质性肺炎）的发生率为20%，相对较低，并且大部分患者在停药后症状得到了缓解。
最终，研究的无进展生存期（PFS）中位数为7.5个月，总生存期（OS）中位数为12.3个月，相比单独化疗的PFS中位数为5.4个月、OS中位数为9.6个月，联合治疗在延长患者生存期方面展示了显著优势[7]。
通过这个研究的结论，表明了免疫联合化疗不仅可以激活患者的免疫系统，还能通过化疗的“辅助”作用，帮助免疫系统更有效地识别并攻击肿瘤细胞。对于老年和体能较差的患者，尽管他们的身体状况使得治疗过程中需要更谨慎地监控，但联合治疗仍表现出较好的耐受性和显著的疗效。
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上述研究实在小细胞肺癌群体里完成的，那么对于非小细胞肺癌患者，免疫治疗在PS评分差的人群中是否也是在保证疗效的同时还能兼顾安全性呢？
非小细胞肺癌
IPSOS为一项在不适合含铂双药化疗人群中开展的大型全球III期研究，入组对象为分期IIIB/IV期的驱动基因阴性初治NSCLC（鳞癌/非鳞癌）且因ECOG PS评分差（2~3）、或者≥70岁且存在其它禁忌等不适合一线含铂双药化疗患者。
研究结果显示，使用免疫治疗组的无进展生存期（PFS）中位数为7.5个月，总生存期（OS）中位数为12.3个月，显著优于单独化疗组，尤其是2年OS率，阿替利珠单抗组是单药化疗组的2倍（24.3% vs 12.4%）。而进一步亚组分析显示，无论患者组织学类型、PD-L1表达水平及PS评分情况如何，免疫治疗组在延长患者生存期方面具有明显优势。
而在安全性、耐受性以及对患者生活质量的影响上，研究结果显示，免疫联合治疗的安全性与既往研究报告一致，未出现新发安全性信号。而且免疫联合治疗组3-4级不良反应发生率约为化疗组的1/2（16.3% vs. 33.3%），而严重不良反应的发生率均低于化疗组（11.7% vs. 15.6%）[8]。
可以看到，在非小细胞肺癌患者的研究中，研究者们得出了与小细胞肺癌研究相似的结论：免疫治疗不仅显著提高了疗效，延长了患者的无进展生存期和总生存期，而且在安全性方面也表现出明显优势，不良反应，尤其是严重不良反应的发生率并没有出现增加，且在对症处理后症状多能得到缓解。整体来说安全可控！
写在最后
对于既往因无法耐受化疗、体力状况较差而被排除在免疫治疗临床研究之外的特殊人群，这些研究结果填补了疗效和安全性数据的空白，为医生提供了宝贵的参考。在实际临床应用中，医生会根据每位患者的具体情况进行个体化的全面评估，制定个性化的治疗方案。同时，患者也一定要按时随访复查，以便医生能够密切监控患者的反应，及时调整治疗方案。两方共同的努力和协作，才能确保治疗的安全性和有效性！
参考文献
[1]Jiang S, Li P. [Progress in Palliative Care Benefit of Elderly Patients with Non-small Cell Lung Cancer]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2015 Jul;18(7):462-8. Chinese. doi: 10.3779/j.issn.1009-3419.2015.07.11
[2]Liu SV, et al. Updated Overall Survival and PD-L1 Subgroup Analysis of Patients With Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer Treated With Atezolizumab, Carboplatin, and Etoposide (IMpower133). J Clin Oncol. 2021 Feb 20;39(6):619-630.
[3]Xie M,et al. Molecularification and biomarkers of outcome with immunotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer: analyses of the CASPIAN phase 3 study. Mol Cancer. 2024 May 30;23(1):115.
[4]Wang J, et al; CAPSTONE-1 Study Group. Adebrelimab or placebo plus carboplatin and etoposide as first-line treatment for extensive-stage small-cell lung cancer (CAPSTONE-1): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 Jun;23(6):739-747.
[5]Cheng Y, et al; ASTRUM-005 Study Group. Effect of First-Line Serplulimab vs Placebo Added to Chemotherapy on Survival in Patients With Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer: The ASTRUM-005 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2022 Sep 27;328(12):1223-1232.
[6]Cheng Y, et al; RATIONALE-312 Study Group. Tislelizumab Plus Platinum and Etoposide Versus Placebo Plus Platinum and Etoposide as First-Line Treatment for Extensive-Stage SCLC (RATIONALE-312): A Multicenter, Double-Blind, Placebo-Controlled, Randomized, Phase 3 Clinical Trial. J Thorac Oncol. 2024 Jul;19(7):1073-1085.
[7]Asao T, et al. A phase II study of carboplatin and etoposide plus durvalumab for previously untreated extensive-stage small-cell lung cancer (ES-SCLC) patients with a poor performance status (PS): NEJ045A study protocol. BMC Cancer. 2022 Nov 4;22(1):1135.
[8]García-Pardo M, Mezquita L. IPSOS trial: A "game changer" redefining first-line immunotherapy in platinum-ineligible NSCLC. Med. 2023 Nov 10;4(11):745-748.
