近年来，甲状腺癌的发病率在包括我国在内的全球多个国家和地区呈现持续快速上涨态势。全球年新发病例高达近60万，中国患者约占其中1/3以上（图1），女性和男性患者的比例约3:1[1]。
图1 2020年中国癌症新发病例数前十的癌症
甲状腺癌是最常见的恶性内分泌肿瘤，根据肿瘤起源及分化差异，可分为分化型甲状腺癌（DTC）、髓样甲状腺癌（MTC）、低分化甲状腺癌（PDTC）和未分化甲状腺癌（ATC），其中DTC又分为乳头状甲状腺癌（PTC）和滤泡状甲状腺癌（FTC）（图2）[2]。随着研究的深入，甲状腺癌发病的分子机制逐渐阐明，细胞内相关信号通路（如MAPK、PI3K-AKT、WNT-beta、NF-κB等）的异常活化是甲状腺癌发生发展的重要因素。
图2 甲状腺癌分型及预后
MAPK信号通路（Ras→Raf→MEK→ERK/MAP）的异常活化是甲状腺癌形成的主要驱动事件（特别是PTC），造成该信号通路改变的分子层面原因是BRAF、RAS、RET等基因变异；PI3K-Akt信号通路同样影响着甲状腺癌的发生发展（特别是FTC），造成该信号通路改变的分子层面原因是RAS、PTEN、PIK3CA、AKT等基因变异（图3）[3]。由此可见，RAS基因参与MAPK和PI3K-AKT两个信号通路，突变的RAS基因能够同时激活这两个信号通路，进而影响细胞的生长、分化和凋亡等过程，从而诱发癌变。
图3 甲状腺癌MAPK和PI3K-Akt信号通路
RAS基因家族成员包括HRAS、KRAS和NRAS，分别位于染色体11p15.1~p15.3、12p1.1~pter和1p22~p32[4]。它们的结构相似，都含有4个外显子，编码的RAS蛋白都含有198个氨基酸，分子量约为21kD，故又称为p21蛋白[4]。RAS蛋白是一种GTP/GDP结合蛋白，位于细胞膜内侧。正常活化型RAS蛋白与GTP酶激活蛋白结合后，可有效地将所结合的GTP水解成GDP，随即变成失活型RAS蛋白，并将细胞生长信号通过MAPK和PI3K-Akt通路向下传递，从而控制细胞的生长、分化和凋亡等过程（图4）[5]。
图4 RAS蛋白作用机理
在甲状腺癌中，RAS基因突变主要发生在第12、13和61密码子，其中以NRAS基因61密码子突变最常见。如果RAS基因密码子12和13发生突变，则使RAS蛋白与GTP的亲和力增强；如果密码子61发生突变，则使RAS蛋白的GTP酶活性受到抑制；这两种情况都能使与RAS蛋白结合的GTP不能被转化而处于持续的激活状态，进而激活MAPK和PI3K-AKT两个信号通路而诱发癌变[6]。但在FTC中，突变的RAS蛋白似乎更偏向于激活PI3K-AKT通路而发挥作用，而在PTC和ATC中大多发生滤泡变异的亚型才有RAS蛋白存在[7]。这表明不同亚型的甲状腺癌RAS基因突变的频率并不相同，在FTC中为40%~50%，在PTC和ATC中为10%~20%[7]。
1.RAS基因突变与甲状腺结节良恶性诊断
甲状腺结节在人群中常见，目前首选甄别结节良恶性的方法是超声引导下的细针穿刺（US-FNA），但该诊断技术会产生30%左右的不确定细胞学结果，这对结节的良恶性判断带来一定的困难和挑战。随着技术的进步，分子检测为结节良恶性诊断提供了新的思路，从基因层面评估结节的良恶性，可以避免诊断性手术来排除恶性肿瘤、避免过度治疗而导致的并发症等等。但RAS基因可能在甲状腺结节良恶性诊断存在局限性，是因为在良性滤泡性腺瘤（FA）中也发现RAS基因突变的存在[8-9]。然而，RAS基因突变大多是发生在滤泡细胞来源的肿瘤（FA、FTC、滤泡亚型乳头状甲状腺癌（FVPTC），这些亚型仅凭细胞学诊断难以区分为良恶性，RAS基因突变检测就显得至关重要了。虽然RAS基因突变并不能100%预测癌症，但它肯定能高度提示FTC或FVPTC[10]。当RAS基因突变存在时，癌症风险显著增加（~85%）；即使RAS阳性的FA，也可能增加了癌变的风险[10]。因此，RAS基因突变可指导后续的治疗。
2.RAS基因突变与甲状腺癌预后
虽然目前并没有高质量的临床证据支持RAS基因突变提示甲状腺癌患者预后差，但一些研究表明RAS基因突变与甲状腺癌去分化、远处转移和生存期缩短有关，提示预后较差[10]。另外，有研究发现ATC可能是来自于PTC和FTC的逐步去分化，这一过程可能由RAS基因突变所促进，支持这一理论的证据部分源于体外发现突变RAS可以促进染色体不稳定性[8、10]。分化程度越低的肿瘤，其预后越差。我国专家共识也指出：当BRAF/RAS合并TERT、PIK3CA、TP53等基因突变时，预示着肿瘤的高侵袭性，在合适的临床条件下应该考虑更为积极的治疗手段[9]。
RAS基因突变是甲状腺癌中第二常见的基因改变。RAS基因突变主要在滤泡性甲状腺癌中发现，越来越多的证据表明，RAS基因突变状态在与US-FNA同时使用时具有显著的诊断价值。对于细胞学诊断不确定的结果尤其如此，可以辅助评估结节良恶性，并指导后续的治疗方案。
3.飞朔生物甲状腺癌基因检测
飞朔生物甲状腺癌基因突变检测，有利于科学精准评估个体患甲状腺癌的风险，制定个性化管理方案。
参考文献：
[1] IARC 2020年全球最新癌症负担数据.
[2] 甲状腺癌诊疗指南（2022年版）
[3] Critical Reviews in OncologyHematology,2014,90(3)
[4] Thyroid 2010,20:697-706.
[5] Nat Rev Endocri nol 2011;7:569-580.
[6] Treat Res 2004,122:131-48.
[7] Nat Rev Cancer,2013,13(3):184-199．
[8] Head & neck,2022,44(6):1277-1300.
[9] 甲状腺癌基因检测与临床应用广东专家共识（2020版）
[10] The Oncologist,2013,18(8):926-932.
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