英国兰卡斯特大学研发的一种新型药物成功阻止了 Tau 蛋白的积累，同时针对两个聚集热点。早期结果令人鼓舞，表明该药物有望用于治疗阿尔茨海默病，同时减少副作用。
一种新型肽抑制剂 RI-AG03 针对阿尔茨海默病中 Tau 蛋白的两个关键区域，在实验室和果蝇模型中显示出有效性。这种创新方法可以带来减缓疾病进展且副作用最小的治疗方法。
由兰卡斯特大学领导的国际科学家团队在抗击阿尔茨海默病方面取得了重大突破。
研究人员首次开发出一种药物，可作用于大脑中 Tau 蛋白的两个主要聚集促进“热点”——神经退行性疾病的关键驱动因素。
这种名为 RI-AG03 的肽抑制剂药物在实验室和果蝇研究中均能有效防止 Tau 蛋白的积聚。
阿尔茨海默病治疗取得突破该研究于10 月 3 日发表在《阿尔茨海默病与痴呆：阿尔茨海默病协会杂志》上，由兰卡斯特大学牵头，与南安普顿大学、诺丁汉特伦特大学、东京都立医学科学研究所和德克萨斯大学西南医学中心合作开展。
兰卡斯特大学团队包括已故的戴维·奥尔索普教授和已故的奈杰尔·富尔伍德博士，他们都来自兰卡斯特大学生物医学和生命科学学院。
该论文描述了 RI-AG03 如何由安东尼·阿吉迪斯博士在已故 Allsop 教授的实验室中首次开发出来，并利用计算生物学在实验室培养皿中对其进行了测试。
一只 7 天大的果蝇的大脑，其中 Tau 表达于果蝇用于嗅觉记忆的神经回路中。绿色勾勒出神经元的轮廓，这些神经元由于 Tau 蛋白而开始肿胀和退化。红色显示 Tau 沿着神经元成簇堆积，开始形成团块，最终变成绳状纤维。图片来源：南安普顿大学
药物设计的双靶点策略该研究的主要作者、兰卡斯特大学前博士后研究员、南安普顿大学客座研究员安东尼·阿吉迪斯博士表示：“我们的研究朝着研发能够预防阿尔茨海默病等疾病进展的治疗方法迈出了重要一步。通过针对 Tau 蛋白上的两个关键区域，这种独特的方法可以帮助解决痴呆症对社会日益严重的影响，为治疗这些毁灭性疾病提供急需的新选择。”
了解 Tau 蛋白在阿尔茨海默病中的作用Tau 蛋白在维持神经元（脑细胞）的结构和功能方面发挥着至关重要的作用。但在阿尔茨海默病中，这些蛋白质发生故障，聚集在一起形成长而扭曲的纤维。
随着原纤维的积累，它们会形成所谓的神经原纤维缠结——大量扭曲的 Tau 蛋白会堵塞神经元，阻止它们获取生存所需的营养和信号。
随着越来越多的神经元死亡，记忆力、思维和行为会变得越来越受损，导致阿尔茨海默病所出现的认知能力下降。
科学家使用一种特殊的成像技术来观察转基因果蝇脑组织中 Tau 蛋白在接受 RI-AG03 治疗后如何凝结。未经治疗 (A)，他们看到有毒的 Tau 纤维团块（箭头）和寡聚体团块（箭头）。治疗后 (B)，这些有害团块消失，只剩下大而圆的结构，科学家认为这些结构危害较小。图片来源：南安普顿大学
双重目标方法Tau 蛋白有两个特定的“热点”，这种聚集往往发生于此。虽然目前的治疗方法针对的是其中一个热点，但 RI-AG03 独特地针对并阻断了这两个热点。
南安普顿大学神经科学教授 Amritpal Mudher 表示：“Tau 蛋白有两个区域像拉链一样起作用，使其能够聚集。我们首次研发出一种能够有效抑制这两个区域的药物。这种双重靶向机制意义重大，因为它解决了刺激 Tau 聚集的两个区域，可能为更有效的治疗阿尔茨海默病等神经退行性疾病铺平道路。”
安东尼·阿吉迪斯博士。图片来源：兰卡斯特大学
肽基治疗的优势基于肽的方法也比目前的治疗方法更具针对性，可能使其更安全，副作用更少。
安东尼·阿吉迪斯博士表示：“我们知道 Tau 蛋白的毒性与其聚集能力密切相关，因此通过抑制聚集，我们期望看到理想的效果。但目前的聚集抑制剂有很多副作用，因为它们会干扰许多其他蛋白质的功能。RI-AG03 是专门针对 Tau 蛋白而设计的，这意味着它不太可能与其他蛋白质发生不良相互作用。”
研究测试和结果为了测试其在活体细胞中的有效性，南安普顿大学的研究人员随后将这种药物注入了患有致病性 Tau 的果蝇体内。这些阿尔茨海默病果蝇模型是由诺丁汉特伦特大学高级讲师 Shreyasi Chatterjee 博士制作的。
研究人员发现，这种药物可以抑制神经退行性病变，并将苍蝇的寿命延长约两周——考虑到昆虫的寿命，这是一个显着的延长。
为了了解发生的情况，南安普敦的科学家深入研究了果蝇的大脑。
Mudher 教授说：“当我们没有给果蝇喂食肽抑制剂时，它们会产生大量的致病原纤维，这些纤维会聚集在一起形成一团乱麻。但是当我们给它们喂食药物时，致病原纤维的数量会显著减少。”
“给予的剂量越高，果蝇的寿命就越长。”
为了确保这种情况并非果蝇独有，德克萨斯大学西南医学中心的研究人员在生物传感器细胞中测试了这种药物，生物传感器细胞是一种经过设计用于检测致病性 tau 原纤维形成的活体人类细胞系。
他们也发现药物成功渗透到细胞中并减少了 Tau 蛋白的聚集。
该团队相信他们的工作将对神经退行性疾病领域的药物研发工作产生重大影响，目前计划在啮齿动物身上测试 RI-AG03，然后进行临床试验。
前景理查德·奥克利博士是英国阿尔茨海默病协会的研究与创新副主任，该协会资助了这项研究。他说：“痴呆症是英国最大的杀手，它给我们的医疗保健系统带来了巨大的成本和压力，这就是我们致力于资助像这样的世界领先研究的原因。”
“这项研究朝着一种独一无二的新疗法迈出了有希望的一步，这种疗法针对的是阿尔茨海默病患者大脑中的一种破坏性蛋白质 Tau，可防止其聚集在一起。这种药物的针对性可能比目前正在研究的其他药物更强，我们希望它能产生更少的毒副作用。”
“值得注意的是，这项研究还处于早期阶段，所以我们还不知道它是否有效或对人类是否安全，但这是一个令人兴奋的进展，我们期待着看到它会带来什么结果。”
“研究将战胜痴呆症，但我们需要通过更多的资金、更多的合作伙伴关系以及更多参与痴呆症研究的人来更快地实现这一目标。”
参考文献：“一种新型肽基 Tau 聚集抑制剂可作为阿尔茨海默病和其他 Tauopathies 的潜在治疗药物”2024 年 10 月 3 日，阿尔茨海默病和痴呆症。DOI：10.1002/alz.14246
这项研究由英国阿尔茨海默病协会资助。
来源：兰卡斯特大学
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