奥希替尼，一款EGFR突变非小细胞肺癌患者不可不知的神药。

作为第三代EGFR-TKI药物，自上市以来，奥希替尼摘下了无数桂冠。在FLAURA研究中，奥希替尼单药将EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）晚期患者的中位无进展生存期（PFS）拉长到18.9个月，中位总生期（OS）延长至38.6个月，成为一线治疗王者。并且在霸榜数年后，于FLAURA2研究完成自我挑战，联合化疗将中位PFS进一步延长至25.5个月。

同时，奥希替尼为可手术患者保驾护航，在ADAURA研究中，奥希替尼辅助治疗完全切除术后IB-IIIA期EGFR突变NSCLC，5年生存率绝对值提升10%（HR 0.49，88% vs. 78%，P<0.0001），使得约9成患者实现了临床治愈。

然而，就是这样一款神药，竟然也会栽跟头。

近期发表在JCO上的II期多中心研究显示奥希替尼新辅助治疗可手术切除（IA-IIIA期）EGFR突变NSCLC未达到其主要终点。

术前新辅助治疗可以在早期治疗微转移性疾病，以降低术后复发率，并且相比于同样降低术后复发率的辅助治疗而言，新辅助治疗具有用药时间更短的优势（作为参考奥希替尼辅助治疗时长为3年）。

尽管免疫治疗已在NSCLC新辅助治疗中取得了卓越的疗效，但相应的研究针对的均是无EGFR或ALK等基因突变的患者，并且多项研究表明，免疫治疗对EGFR突变NSCLC几乎没有益处，并且使用免疫检查点抑制剂可能会增加后续奥希替尼治疗中发生严重免疫相关不良事件（iRAE）的风险。当前铂类化疗是EGFR NSCLC患者的新辅助治疗唯一标准选择。

在此背景下，研究者们积极开展了奥希替尼新辅助治疗研究。

共纳入了27名患者，在手术切除前每天口服一次奥希替尼80mg，每28天一周期，治疗最多两个周期。主要终点是主要病理反应（MPR）率，即切除的肿瘤和淋巴结中癌细胞的占比低于10%。

研究显示中位治疗时间为56天。24名（89%）患者接受了后续手术治疗，另外3名（11%）患者转为接受确定性的放化疗。

然而，MPR率仅为14.8%（95% CI，4.2-33.7），而设定的达到主要终点的标准为50%，且研究中未观察到病理完全缓解。患者ORR为52%，中位DFS为40.9个月。一名患者在治疗期间出现疾病进展。

不过，研究中无患者因不良反应而无法接受手术切除或手术延迟，显示出良好的安全性特征，仅发生一例与治疗相关的严重不良事件(AE)（3.7%）。

此外，研究者进行了进一步分析，结果提示，存在RBM10功能缺失突变与治疗无应答相关。同样，存在TP53突变与DFS和OS降低有关。不过在针对为何未达到主要终点的分析中，研究者表示，在当前患者中，其实这些突变的发生率降低，因此，存在其他机制导致病理缓解率不足。

而对于下一步奥希替尼在新辅助治疗的挑战，除了进一步寻找生物标志物筛选更有可能获益的患者之外，考虑到开头我们所说的，奥希替尼联合化疗在晚期一线治疗中的有效性，相应组合的新辅助治疗III期NeoADAURA研究也在开展中，咚咚将持续为大家进行报道。

参考文献：

[1]. Soria JC, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung CancerN Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125.

[2]. Planchard D, et al. Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2023 Nov 8.

[3]. Tsuboi M, Herbst R S, John T, et al. Overall Survival with Osimertinib in Resected EGFR-Mutated NSCLC[J]. New England Journal of Medicine, 2023.

[4]. Blakely CM，et al. Neoadjuvant Osimertinib for the Treatment of Stage I-IIIA Epidermal Growth Factor Receptor–Mutated Non–Small Cell Lung Cancer: A Phase II Multicenter Study.J Clin Oncol. 2024 Jul 19:JCO2400071.