在最近的反转录病毒和机会性感染会议（CROI 2024）上发表的几项研究进一步阐明了持续的艾滋病毒、病毒反弹以及停止抗反转录病毒治疗后实现长期缓解的策略。

两项研究在一项复杂的治愈试验中分析了治疗后的HIV控制，一项研究了病毒库中基于性别的差异，另一项研究提供了在停止抗反转录病毒药物后持续超过五年的持续病毒控制病例的最新情况。

只要治疗继续进行，抗反转录病毒疗法（ART）就可以抑制HIV复制，但病毒将其遗传蓝图（称为前病毒）插入人体细胞的DNA中，建立了一个持久的储存库，这是抗反转录病毒药物无法到达的，通常对免疫系统来说是不可见的。这些前病毒可以无限期地在静息免疫细胞中休眠，但它们通常会在治疗停止时开始产生新病毒，使治愈几乎不可能。只有少数人在干细胞移植后治愈了HIV，这些干细胞移植的供体具有阻止HIV进入细胞的突变。此外，少数人（称为精英控制者）似乎可以自然地控制病毒，而更大的治疗后控制者群体在停止抗反转录病毒药物后仍处于缓解状态。

治疗后控制

加州大学旧金山分校的研究人员正在进行一项复杂的联合治疗试验，旨在诱导艾滋病毒感染者的治疗后控制。该试验结合了一种治疗性疫苗方案、两种广泛中和抗体或 bnAb（10-1074 和 VRC07-523LS）和一种 TLR9 激动剂来诱导 HIV 躲藏起来。在去年的 CROI 上，研究人员报告说，10 名参与者中有 7 名在治疗中断后经历了延迟病毒反弹到低于预期的水平。其中两人的病毒载量保持在1000以下，一人保持缓解18个月。今年，UCSF-amfAR研究小组提出了进一步分析可能发生这种情况的原因的结果。Amelia Deitchman，药学博士，博士，Rachel Rutishauser，医学博士，博士及其同事发现，较高的bNAb暴露与后来的病毒反弹有关。然而，在那些延迟反弹的人中，治疗后控制与bNAb暴露或病毒对抗体的敏感性并不一致，“这表明抗HIV免疫功能变化的显着贡献。

在第二项分析中，Demi Sandel，Rachel Rutishauser，医学博士，博士及其同事发现，在中断标准抗反转录病毒方案或联合干预后保持部分控制HIV的人对重新激活或反弹病毒表现出更强的CD8杀伤性T细胞反应。在其他研究中，强烈的HIV特异性CD8 T细胞反应也是精英控制者的标志。

“我们的数据表明，在ART或干预后继续实现HIV部分控制的个体对体内HIV再激活具有早期，稳健，记忆样增殖的CD8 + T细胞反应，”他们总结道。“这些结果支持继续关注开发增强HIV特异性CD8 + T细胞增殖能力的HIV治愈策略。“我们发现干预后病毒载量控制的免疫学相关性 - CD8 T细胞在能够控制的人中随着病毒反弹而反应更强烈，”该研究的共同作者Michael Peluso医学博士告诉POZ。“这表明了一种可能的机制来解释为什么实现了控制。我们认为这是去年信息量最大的治愈研究之一。

储存库性别差异

先前的研究和轶事报告表明，女性可能更有可能成为精英控制者或经历治疗后控制，这可能是由于免疫反应或病毒库性质的差异。另一方面，也有一些证据表明，在出生前接触艾滋病毒的男孩在停止抗反转录病毒药物后可能比女孩更有可能控制艾滋病毒。

Ragon研究所的医学博士Toong Seng Tan及其同事试图通过比较34名男性和30名顺性别女性（均为绝经后）的病毒库来更好地了解这些潜在差异，这些女性已经接受了中位数20年的连续抑制性ART治疗。

在分析了4000多个病毒基因组后，他们发现男性和女性之间完整和有缺陷的HIV基因组的频率没有差异，但女性更有可能将完整的前病毒插入染色体的转录沉默部分，在那里她们无法重新激活。这表明，女性可能是旨在防止潜伏病毒反弹的“阻断和锁定”治疗策略的更好人选。

研究人员总结道：“你们的研究结果表明，在长期抑制性ART期间，宿主免疫驱动的前病毒景观进化存在基于性别的差异。“女性的HIV病毒库与更深的潜伏期特征有关;因此，妇女可能已经准备好达到艾滋病毒控制状态，将妇女纳入治疗研究应该是一个优先事项。

长期缓解

最后，Ragon研究所的Leah Carrere博士，丹麦奥胡斯大学的Ole Søgaard医学博士及其同事介绍了一名维持治疗后病毒控制超过五年的男性的深入随访结果。这名男子是eCLEAR试验的参与者，这是一项“踢杀”治疗策略研究，测试了ART加bnAb（3BNC117）和潜伏期逆转药物romidepsin，该药物用于将休眠的HIV从藏身之处冲洗出来，使其容易受到抗反转录病毒药物的影响。该试验招募了59名参与者，其中大多数是白人男性，他们首次开始HIV治疗。大约一半的人在过去六个月内感染了这种病毒，而其余的人则患有慢性艾滋病毒。他们被随机分配接受单独抗反转录病毒治疗、抗反转录病毒治疗加bnAb、抗反转录加罗米地辛或所有三种疗法。经过一年的治疗，20人选择接受密切监测的治疗中断。

在 CROI 2022 上，Søgaard 报告说，大多数参与者在停止治疗后经历了病毒反弹。然而，在计划的12周中断期间，HIV对bnAb完全敏感的五人中有四人将病毒载量保持在5,000拷贝以下。一名接受所有三种疗法的参与者当时仍然具有无法检测到的病毒载量，并且没有使用抗反转录病毒药物。在撰写该报告时，他已经维持了3.7年的病毒抑制。

今年，研究人员报告说，这名男子在停止治疗后已经保持了5.3年的病毒控制。进一步的分析表明，他没有已知的与HIV自然控制相关的保护性HLA等位基因。在治疗中断期间，他保持了强烈的效应CD4 T细胞反应和HIV特异性CD8 T细胞反应，特别是针对HIV的gag蛋白。在治疗中断期间，在该男子的CD4 T细胞中检测到具有复制能力的前病毒，尽管它们随着时间的推移而下降。研究人员报告说：“该个体的治疗后控制与具有复制能力的HIV-1前病毒有关，这些病毒在体外测定中可检测到，但在体内没有反弹能力。

更重要的是，这名男子有更高比例的完整前病毒整合到异染色质区域，或者密集堆积的DNA区域，这些DNA通常转录沉默，如精英控制者所见。

他们写道：“这种治疗后控制器可能在异染色质位置具有强大的免疫介导的完整前病毒选择，这些前病毒可能具有较弱的驱动体内反弹的能力。“未来对这种后处理控制器的HIV-1感染CD4 T细胞的表型特征的研究可以更深入地了解该宿主的持久性和整体病毒控制。

参考：https://www.poz.com/article/studies-offer-insight-hiv-reservoir-viral-rebound

来源：优艾课堂、人卫艾卫士