通过研究日本 3,000 多人的基因组，研究人员揭示了日本人口复杂的祖先。这项研究也可能为未来的精准医疗铺平道路。
描绘阿特鲁伊（Aterui，意为“多摩之王”）的面具，阿特鲁伊是日本古代东北地区的一位著名虾夷族首领。来自东北亚的虾夷族已被确定为日本第三大主要祖先群体。图片来源：© Avalon.red / Alamy Stock Photo，已编辑
研究人员发现，日本人口的遗传谱系包括三个祖先群体，改变了之前只包含两个祖先群体的认识。通过对来自日本各地的 3,200 多名个体进行全基因组测序，该研究发现了显著的遗传变异以及与东北亚（尤其是虾夷人）的联系。
日本的遗传多样性由理化学研究所综合医学科学中心的科学家领导的一项基因研究发现了日本人源自三个祖先群体的证据。[1]
该研究结果最近发表在《科学进展》杂志上，挑战了长期以来的信念，即日本有两个主要祖先群体：土著绳纹狩猎采集渔民和来自东亚的稻米种植移民。
相反，研究人员发现了与东北亚可能存在联系的第三个群体——所谓的虾夷人，这进一步证实了 2021 年首次提出的“三方起源”理论。[2]
这项研究的负责人、理化学研究所的 Chikashi Terao 表示，日本人口的基因同质性并不像大家想象的那样。“我们的分析揭示了日本人口亚群的精细结构，这些亚群结构根据该国的地理位置进行了非常精细的分类。”
左侧的泥人在日本发现，与绳纹人有关，绳纹人是冲绳南部亚热带岛屿上最主要的祖先之一，而居住在日本西部的人与汉族有更多遗传相似性，右侧的泥人就是其中的代表。图片来源：左图：© Penta Springs Limited / Alamy Stock Photo；右图：© cai liang / Alamy Stock Photo
寻找线索Terao 的团队对日本七个地区的 3200 多人进行了DNA测序，得出了这一结论。这些地区从北部的北海道到南部的冲绳，横跨整个日本。这是迄今为止对非欧洲人群进行的最大规模基因分析之一。
研究人员使用了一种称为全基因组测序的技术，该技术可以揭示一个人的完整基因组成——所有 30 亿个 DNA 碱基对。它提供的信息量比 DNA 微阵列方法大约多 3,000 倍，而后者迄今为止应用得更为广泛。“全基因组测序让我们有机会查看更多数据，这有助于我们发现更多有趣的东西。”Terao 说。
探索祖先联系和罕见基因变异为了进一步提高数据的实用性，并研究基因与某些疾病之间的潜在联系，他和他的同事将获得的 DNA 信息与相关临床数据相结合，包括疾病诊断、检测结果以及医疗和家族史信息。他们将所有这些信息整理成一个名为日本全基因组/外显子组测序图书馆 (JEWEL) 的数据库。
Terao 特别感兴趣的一个课题是稀有基因变异的研究。“我们推断，稀有变异有时可以追溯到特定的祖先种群，并且可以为揭示日本境内的精细迁移模式提供信息，”他解释道。
他们的猜测被证明是正确的，有助于揭示日本血统的地理分布。例如，绳纹人血统在冲绳南部亚热带海岸最为普遍（占 28.5% 的样本），而在西部最低（仅占 13.4% 的样本）。相比之下，居住在日本西部的人与汉族人有更大的遗传亲和力——Terao 的团队认为这可能与公元 250 年至 794 年期间东亚移民的涌入有关，也反映在该地区全面采用中国式立法、语言和教育体系的历史中。
另一方面，虾夷族血统在日本东北部最为常见，向西部逐渐减少。
来自古人类DNA的启示研究人员还对 JEWEL 进行了检测，以寻找从尼安德特人和丹尼索瓦人那里遗传下来的基因，这两组古人类曾与智人杂交。“我们感兴趣的是，为什么古代基因组会整合并保留在现代人类 DNA 序列中，”Terao 解释说，这些基因有时与某些特征或条件有关。
例如，其他研究人员发现，西藏人体内一种名为EPAS1的基因中含有源自丹尼索瓦人的 DNA ，据信这种基因帮助他们在高海拔环境中定居。[3]最近，科学家发现，3 号染色体上的一组尼安德特人遗传基因（大约一半的南亚人都具有这一特征）与更高的呼吸衰竭风险和其他严重的新冠肺炎症状有关。[4]
Terao 团队的分析揭示了当今日本人身上存在的 44 个古代 DNA 区域，其中大部分是东亚人独有的。其中包括一个丹尼索瓦人衍生的 DNA 区域，位于NKX6-1基因内，已知该基因与 2 型糖尿病有关，研究人员表示，这可能会影响人对用于治疗该疾病的口服药物索马鲁肽的敏感性。他们还发现了 11 个尼安德特人衍生的片段，与冠状动脉疾病、前列腺癌、类风湿性关节炎和其他四种疾病有关。
个性化医疗的未来日本理化学研究所领导的研究人员还利用罕见基因变异数据来发现疾病的潜在原因。例如，他们发现一种名为PTPRD的基因变异具有“高度破坏性”，因为它可能与高血压、肾衰竭和心肌梗塞有关，Terao 实验室资深科学家、该研究第一作者刘晓曦说。
此外，科学家还注意到GJB2和ABCC2基因中存在大量变异（也称为功能丧失变异），它们分别与听力损失和慢性肝病有关。
Terao 表示，弄清基因及其变异之间的关系，以及它们如何影响特征（包括疾病易感性），有朝一日可能有助于科学家开发个性化医疗。
“我们试图找到并分类日本人特有的功能丧失基因变异，并了解为什么他们更有可能出现某些特定特征和疾病，”他说：“我们希望将人口差异与遗传差异联系起来。”
未来，他希望扩大 JEWEL 的范围，将更多的 DNA 样本纳入数据集。长期以来，大规模基因组研究一直专注于分析欧洲血统的人的数据。但 Terao 表示，“将研究范围扩大到亚洲人群非常重要，这样从长远来看，研究结果也能让我们受益。”
参考文献：
[1]“通过全基因组测序解码日本人群的三祖起源、古老基因渗入和自然选择”作者：Xiaoxi Liu、Satoshi Koyama、Koheei Tomizuka、Sadaaki Takata、Yuki Ishikawa、Shuji Ito、Shunichi Kosugi、Kunihiko Suzuki、Keiko Hikino、Masaru Koido、Yoshinao Koike、Momoko Horikoshi、Takashi Gakuhari、Shiro Ikekawa、Kochi Matsuda、Yukihide Momozawa、Kaoru Ito、Yoichiro Kamatani 和 Chikashi Terao，2024 年 4 月 17 日，《科学进展》。DOI：10.1126/sciadv.adi8419
[2]“古代基因组学揭示日本人口的三重起源”，Niall P. Cooke、Valeria Mattiangeli、Lara M. Cassidy、Kenji Okazaki、Caroline A. Stokes、Shin Onbe、Satoshi Hatakeyama、Kenichi Machida、Kenji Kasai、Naoto Tomioka、Akihiko Matsumoto、Masafumi Ito、Yoshitaka Kojima、Daniel G. Bradley、Takashi Gakuhari 和 Shigeki Nakagome 撰写，2021 年 9 月 17 日，Science Advances。DOI ： 10.1126/sciadv.abh2419
[3]“类丹尼索瓦人 DNA 渗入导致藏人的海拔适应”作者：Emilia Huerta-Sánchez、Xin Jin、Asan、Zhuoma Bianba、Benjamin M. Peter、Nicolas Vinckenbosch、Yu Liang、Xin Yi、Mingze He、Mehmet Somel、Peixiang Ni , 王波, 欧晓华, 华桑, 江白洛桑, 扎西平措, 李奎, 高国义, 殷业, 王伟, 张秀清, 徐迅, 杨焕明, 李英瑞, 王健, 王军, Rasmus Nielsen, 2014 年 7 月 2 日，《自然》。DOI：10.1038/nature13408
[4]“重症新冠肺炎的主要遗传风险因素是从尼安德特人那里遗传下来的”，Hugo Zeberg 和 Svante Pääbo 著，2020 年 9 月 30 日，《自然》。DOI：10.1038/s41586-020-2818-3
来源：日本理化学研究所
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