近年来，在口服降糖药领域，在二甲双胍之外，有一类作用机制独特的降糖药已经逐渐成为了2型糖尿病患者的一线用药，这类药物就是钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂类药物，经常为大家介绍的达格列净，恩格列净等，就属于此类药物。
这类药物通过调低肾脏对于葡萄糖重吸收的阈值（肾糖阈）来促进尿糖的排泄，从而达到降低血糖的作用，一方面明确降低了血糖水平，另一方面，还降低了肾脏的过滤压力，在改善蛋白尿，延缓肾功能受损，以及预防心衰、降低心脑血管风险等方面，有着多重的获益作用。
达格列净等SGLT2抑制剂类药物带来的心肾获益，并不仅仅来自于它的降糖作用，此类药物在降糖之外，由于其独特的作用机制，还有多重作用，除了前面提到的降低尿蛋白之外，这类药物还能有助于减肥减重，利尿，降低收缩压等，因此，这类药物目前不但可以用于2型糖尿病患者的降糖，对于慢性肾病，心衰患者，也已经是具有明确适应症的一线用药。
随着临床应用和临床研究的不断深入，SGLT2抑制剂的临床获益好像还不止于此。近日BMJ （英格兰医学杂志）发表的一项来自加拿大的研究发现，使用钠葡萄糖协同转运蛋白 2 （SGLT-2） 抑制剂药物治疗 2 型糖尿病，还可能有助于降低复发性肾结石和痛风发作的风险。
在2型糖尿病患者中，除了相关血糖升高带来的并发症外，肾结石、痛风都是经常发生，且容易反复发作的相关疾病，特别是这些病发病迅速而且会带来剧痛，导致患者极度痛苦，不但影响了患者的生活质量，也带来医疗负担。
2 型糖尿病与肾结石风险较高有关，这被认为部分是由于肾氨生成受损，导致尿 pH 值低，这是尿酸结石形成的主要因素。酸性尿液增加了不溶性未解离尿酸的浓度，促进了尿酸水平在正常范围内甚至低于正常范围的沉淀。在一项大型男性健康专业前瞻性队列研究中，糖尿病与患痛风与肾结石风险增加两倍相关，这也被认为是由于胰岛素抵抗（与痛风密切相关）干扰肾氨生成导致酸性尿液。
之前的相关研究发现，SGLT-2 抑制剂除了治疗 2 型糖尿病外，还可以降低心力衰竭和肾病的风险，但它们对复发性肾结石和痛风发作的影响仍不确定。
为了进一步探索这一点，研究人员着手将 SGLT-2 抑制剂对复发性肾结石和痛风风险的影响与另外两类降糖药进行比较，包括 GLP-1 受体激动剂和 DPP-4 抑制剂。
研究人员基于20146名2型糖尿病患者的数据，这些糖尿病患者均发作过肾结石、痛风或二者兼而有之，平均年龄为65岁，其中男性占比73%，且之前从未使用过SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂，以及DPP4抑制剂这3类降糖药。
研究者使用一种称为逆概率加权的统计技术来消除其他因素的影响，例如患者年龄、性别、社会经济地位、糖尿病诊断后的时间、其他情况和药物使用。
医院和门诊记录用于跟踪开始使用 SGLT-2 抑制剂的患者平均 1.3 年和开始使用 GLP-1 受体激动剂的患者平均 0.93 年的肾结石和痛风发作率。
研究人员发现，与 GLP-1 受体激动剂相比，开始使用 SGLT-2 抑制剂的患者肾结石复发率降低了 1%。
这一益处相当于服用SGLT2抑制剂比GLP-1激动剂每 1,000 人年中肾结石活动病例减少 51 例，在近期活动性肾结石患者中每 1,000 人年减少 219 例。
在同时患有痛风的患者中也观察到类似的减少。使用SGLT-2抑制剂的患者发生痛风发生率为使用GLP-1受体激动剂的痛风发生率的67%，而在痛风复发几率方面，相比使用GLP-1受体激动剂类药物的患者，使用SGLT2抑制剂类药物的患者痛风的复发几率下降了28%。与DDP4抑制剂药物相比，服用SGLT2抑制剂的样品发生率下降了35%。
从作用机理上来看，尿液的 pH 值，而不是高尿酸尿症本身，被认为是尿酸结晶和沉淀（以及潜在的草酸钙结石形成）的主要决定因素，因为碱性更强的环境会增强尿酸结晶的溶解度并防止结石形成。为此，恩格列净可以通过抑制肾脏钠氢交换和增加尿碳酸氢盐排泄来提高尿 pH 值，而达格列净可以增加尿柠檬酸盐排泄，这也可以提高尿 pH 值并抑制钙盐的结晶。同时，卡格列净已被证明可以降低尿液 pH 值。
因此，对于格列净类药物的这种获益，可以解释为是 SGLT-2 抑制剂增加尿量并降低血液中的尿酸水平，从而降低形成结石的晶体浓度。
经过进一步分析后，益处也仍然存在，包括在服用噻嗪类利尿剂（可增加痛风风险的药物）和需要住院治疗肾结石的人中，支持了研究结果的强度。
这些针对肾结石和 2 型糖尿病患者的靶向试验模拟研究表明，与开始使用 GLP-1 受体激动剂或 DPP-4 抑制剂相比，开始使用 SGLT-2 抑制剂与肾结石复发率较低相关。在合并痛风的患者中观察到类似的比率降低，同时痛风复发率也有所减少（即，在已确定的糖尿病治疗之外有双重益处）。结合与 SGLT-2 抑制剂相关的多种心脏代谢-肾脏益处，对于已有适应症的患者（例如，2 型糖尿病、心力衰竭、慢性肾病），这类药物可能是对当前肾结石治疗的有用补充，以同时解决肾结石和合并症（包括痛风）的高负担。
参考文献：
Natalie McCormick et al, Comparative effectiveness of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors for recurrent nephrolithiasis among patients with pre-existing nephrolithiasis or gout: target trial emulation studies,BMJ(2024).
