可没想到，里昂刚到达战场，美国政府就与东斯拉夫政府决裂，所有美国公民都必须撤离这个国家。里昂听后却拒绝返回，因为他已经确定这里存在生化武器，他想独自去调查并阻止这件事。当他来到一个地下停车场调查时，遇到了一只舔食者，里昂一阵射击，结果不小心击破汽车，引发爆炸。
受到爆炸波及的里昂刚爬起来，又看见舔食者步步紧逼，就在里昂以为必死之时，舔食者突然停止攻击并往后退去，原来是一个老头控制了它。里昂就此晕了过去，等他醒来时，发现身处一个地下室，还被绑了起来，身上的装备也被一个叫JD的非主流混混拿走。一旁的角落里坐着刚才控制舔食者的老头，旁边还有一个叫巴迪的男子。这3人正是反叛军的头目，老头就是他们的酋长。
酋长一直在猛烈咳嗽，使他们的位置暴露了。政府军很快破门而入，当场就抓住了他们几人。但老头的症状却越来越严重，当他将头抬起来时，眼睛已经变异成了红色。所有政府军顿时惊住了，里昂趁机抢走士兵的武器发起反击。枪声引来了更多的政府军，反叛军三人赶紧顺着地道撤离，里昂很明显察觉到这几人与生化武器有关，就悄悄追了上去。
他们很快就逃过了敌军的追捕，酋长自知命不久矣，又不想变成怪物，就让巴迪解决了他。随后JD和巴迪两人决定分头行动，巴迪去寻找其他队友，而JD则返回另一边的基地教堂。里昂悄悄跟了上来，身后突然扑过来一只丧尸，里昂轻松解决了丧尸，发现一旁的JD也被丧尸攻击，就顺手救了他。JD挺感谢里昂的，就带着他一起从地道里逃了出来。两人刚来到教堂，巴迪也赶了回来，二话不说就给了里昂一拳，再次将他绑了起来。
巴迪告诉JD，他决定代替酋长的位置，去找长老们拿到寄生体给自己注射，从而控制舔食者攻击首都。JD知道巴迪不会改变想法，于是只能求助于里昂。他放走了里昂，希望里昂能阻止巴迪。虽然JD很想反叛军取得胜利，但却不想从小长到大的兄弟变成怪物。原来曾经的巴迪和他的未婚妻都是学校的老师，可学校却被政府军当成了反叛军的藏匿处，从而被进行了无差别攻击，巴迪的未婚妻和无数的孩子都被杀死。因此巴迪加入了反叛军的队伍。说完，JD就把武器交给了里昂，还把巴迪所在的具体位置告诉了里昂。
可是等里昂赶到时，地上已经只剩下使用过后的寄生体箱子。里昂四处寻找着巴迪的身影，一个女人突然出现袭击了他，正是多年未见的艾达王。艾达王是个多方面间谍，这次出现在这里又不知道有何目的。艾达王没有理会里昂的追问，只留下一句这座城市即将被轰炸，就拿出绳枪离开了。
里昂赶紧回到教堂，打算叫反叛军们撤离这里，结果发现里面的人都被攻击，只剩JD一人存活。不过他也被寄生虫侵入了，JD知道自己很快就会变异，就把身上的装备都还给了里昂。这时，巴迪也赶了回来，但JD已经开始出现变异。JD告诉巴迪，其实他根本就不在乎独不独立，只希望跟兄弟朋友们过得开心。很快JD就彻底变成了丧尸，里昂见状只好亲手将他送走。然而JD的死并没能改变巴迪的想法，他决定明天继续行攻击首都。话音刚落，外面就响起了剧烈的爆炸，政府军已经开始无差别轰炸，两人只能各自逃命。
到了第二天，艾达王以帮助东斯拉夫政府对抗生化武器为由，冒充BSA的身份见到了女总统。BSA是联合国生化恐怖主义安全评估联盟的简称，但她的身份很快就被多疑的女总统怀疑。艾达王索性也不装了，直接攻击女总统，结果这女总统还是名练家子，艾达王一时打不过，想逃走，结果整个房间被封锁，变成一个巨大的电梯往下降落。艾达王就此被抓住，还被绑住吊在空中。
但他们却低估了艾达王的逃生本领，艾达王拿出隐藏在高跟鞋根里的小刀，解开绳逃走了。与此同时，巴迪率领着舔食者大军已经攻入了首都，等到里昂赶到时，政府军已经全军覆没，就连总统府也尸横片野。里昂刚想去寻找巴迪并阻止他，两只舔食者闻声赶来，开始攻击里昂。里昂花费一番功夫击败一只舔食者后，为了躲避另一只舔食者，里昂打开了前方的房门，却差点掉入电梯井，紧随而来的舔食者来不及刹车，直接掉了下去。
里昂顺着电梯井来到地下室，还遇见了逃出来的艾达王，两人发现这里竟然是一个类似蜂巢的实验基地，每一个蜂巢里都装着一支寄生虫。没想到不只是反叛军的人在使用生化武器，就连政府军也在秘密使用生化武器。就在这时，女总统带领着大批的政府军赶了过来，两人瞬间被包围。艾达王立刻关掉了基地的灯光，政府军慌忙开枪射击，却不小心误杀了自己人。等到灯光再次亮起时，艾达王已经不见踪影，而里昂也劫持了女总统，但他也不知道女总统是个练家子，几下就被女总统击退。
女总统立即下令杀掉里昂，里昂迅速找到掩体躲避子弹。就在这时，巴迪率领着舔食者大军来到地下基地，开始对基地里的士兵展开屠杀。在舔食者的疯狂攻击下，士兵们很快被攻破，巴迪又命令所有舔食者对女总统发起攻击。但女总已经躲进了安全屋里，坚固的钢化玻璃阻止了舔食者的继续进攻。愤怒的巴迪对着安全屋不断射击，却没有任何作用。女总统边嘲讽巴迪，边放出生化武器暴君。随着一个实验舱拔地而起，一只身高4米的暴君赫然出现。巴迪控制一只舔食者对暴君发起攻击，但仅仅一个照面，舔食者就被暴君捏爆了脑袋。接着又一只暴君从实验舱里走出来，开始对里昂和巴迪展开追杀。两人本想坐电梯离开，却发现电梯门已经彻底关闭。关键时刻，电梯门突然被打开，原来是逃走的艾达王攻入安全系统，再一次帮助了里昂。
可两人刚进入电梯不久，两只暴君就强行打开了电梯门，并扯下电梯。就在电梯掉下的最后一刻，他们跳到电梯井的梯子上，成功逃生。两人好不容易从电梯井爬出来，却发现外面还有一只暴君等着他们。里昂与巴迪决定联手干掉暴君，里昂吸引暴君的注意，巴迪则去控制更多的舔食者。很快巴迪带领着大批的舔食者攻击暴君，却仍然不敌暴君。最后一只舔食者吓得立刻转身就跑，暴君并不打算放过它，冲上去就是一拳，将舔食者打爆在油罐车上。里昂见状果断朝油罐车射击，随着发生了巨大的爆炸。可是暴君居然没死，还彻底解放了，再次变异。里昂赶紧发射火箭弹，可一声爆炸过后，暴君却完好无损。
暴君一个箭步上前抓住里昂，正准备给结果里昂时。巴迪控制几只舔食者将里昂救了下来，可这几只舔食者直接被暴君当场撕碎。巴迪又驾驶着坦克撞击暴君，然而暴君力量恐怖如斯，居然能跟坦克硬钢。里昂见状爬进坦克里，终于一炮击碎了暴君的脑袋。两人以为一切都已经结束了，远处又出现了两只暴君，正是地下室的那两只，他们此刻也全部解放了。里昂弹药全没了，只能掏出匕首准备决一死战。就在这时，两只暴君被空中的战斗机炸碎。原来是美国空军赶了过来，除此之外，俄罗斯的地面部队也攻入了首都。
原来这两个国家早就知道女总统为了能完成统一，使用了恐怖的生化武器，于是就故意等到总统府出现暴君时，他们再主动出击。这样不仅能消灭生化武器，还能引发舆论迫使女总统下台。之后两个国家就能联合起来，在东斯拉夫建新的政府，从而控制这个国家的所有资源。
最后巴迪祈求里昂杀了他，他不想变成怪物。但里昂并没有杀他，而是击坏他的脊椎，让寄生虫死去控制功效，巴迪从此得救，只不过以后得借助轮椅度过余生。可这一切对于巴迪来说都是值得的，因为现在的东斯拉夫重归和平，人们又能过上安稳的日子了，而他再次当上了老师。
好了，《生化危机：诅咒》的故事就此结束，下期为大家带来2017年上映的动画电影《生化危机：复仇》，感兴趣的朋友可以点个关注，感谢！
