计算机渲染图像显示 T 细胞（红色）与肿瘤微环境中的单核细胞（黄色）和树突状细胞（蓝色）相互作用。这些相互作用有助于 T 细胞完全成熟并有效靶向和杀死癌细胞。比例尺（白色）代表 10 微米 (µm)，表示所示肿瘤区域的大小。来源：IMP

免疫疗法研究的最新进展揭示了新免疫细胞在对抗癌症中的关键作用，从而为增强治疗效果和克服耐药性提供了潜在的策略。

免疫疗法改变了癌症治疗方式，利用免疫系统对抗癌症，为曾经被认为无法治愈的癌症带来了新的希望。然而，许多癌症可以逃避免疫攻击，导致对这些治疗产生耐药性。由奥地利分子病理学研究所(IMP)的 Anna Obenauf 领导的研究人员发现了炎性单核细胞（一种免疫细胞类型）在重新激活 T 细胞以攻击肿瘤内的癌细胞方面发挥着关键作用。这些研究结果发表在《自然》杂志上，将单核细胞定位为增强免疫疗法的一个有希望的目标，有可能使与黑色素瘤、肺癌、胰腺癌和结直肠癌等癌症作斗争的患者受益。

在过去的几十年里，免疫疗法彻底改变了癌症治疗，为曾经被认为无法治愈的疾病提供了有效的治疗选择，包括黑色素瘤、肺癌和膀胱癌。最初只是实验室的实验研究，现在已经转变为改变生活的临床应用，为患有难治性疾病的患者带来了新的希望。

免疫疗法的工作原理是利用人体的免疫系统来瞄准和摧毁癌细胞。这可以通过广泛增强免疫活动或专注于帮助免疫系统识别、攻击和消灭癌细胞的特定途径来实现。

尽管免疫疗法取得了重大进展，但它仍面临重大挑战。一个关键障碍是癌症能够通过改变细胞来逃避检测，并在肿瘤内创造免疫抑制环境，从而逃避免疫系统的检测。因此，许多患者对目前的治疗没有反应——例如，超过 50% 被诊断患有黑色素瘤（最具侵袭性的皮肤癌类型）的患者获益有限或毫无获益。

癌症如何逃避免疫反应仍是一个谜，这在很大程度上是由于癌症和免疫细胞之间相互作用的分子事件复杂而造成的。了解这些过程的细微差别将是开发更有效疗法的关键。

在由 IMP 高级组长 Anna Obenauf 领导的研究中，一个国际研究团队整合了尖端工具，包括黑色素瘤小鼠模型、单细胞RNA测序以及先进的功能遗传学和成像技术，以突破我们对免疫系统在抗癌中的作用的理解。

该研究现已发表在《自然》杂志上，揭示了另一种参与刺激抗癌免疫反应的免疫细胞，为增强免疫疗法的新策略开辟了可能性，并有可能将其益处扩大到更多的患者。

研究人体抗肿瘤防御机制的研究人员经常提到“癌症免疫循环”——免疫细胞识别和消灭癌细胞的一系列步骤。该循环的核心是 T 细胞，即免疫系统的主要抗癌细胞。但 T 细胞并不是单独起作用的；它们依赖于其他免疫细胞的激活，特别是抗原呈递细胞 (APC)，例如树突状细胞——主要的 T 细胞激活剂。

这一过程始于癌细胞释放蛋白质片段或抗原，这些片段或抗原被 APC 捕获。这些细胞将抗原呈递给 T 细胞，有效地“引导”它们识别癌细胞作为目标。一旦在淋巴结中被激活，T 细胞就会前往肿瘤部位将其摧毁，释放新的抗原，重新启动免疫激活周期。

“我们今天所理解的癌症免疫周期实际上是不完整的——我们缺少肿瘤微环境中 T 细胞再激活的关键步骤，”这项研究的共同第一作者、维也纳生物中心博士项目学生 Anais Elewaut 表示：“我们发现，当 T 细胞到达肿瘤时，它们仍然需要其他免疫细胞的额外激活才能完全发挥作用。”

为了确定这一过程中缺失的成分，科学家使用强大的细胞模型来研究导致癌症易受最常见的免疫疗法治疗的因素。

Obenauf 实验室生成了两种源自小鼠的黑色素瘤细胞系模型，这两种模型对常用疗法的反应不同：一种对免疫疗法和靶向疗法反应良好，靶向疗法使用针对特定癌细胞的物质；另一种对这两种治疗类型都有抗药性。“有了这个系统，我们可以密切比较对肿瘤有反应的肿瘤和有抗药性的肿瘤，帮助我们找出决定治疗成功或失败的关键因素。”

研究团队首先通过在单细胞水平上分析基因表达来分析两种模型中的肿瘤环境，然后根据其表面的特定标记对免疫细胞类型进行分类和量化。“当我们注意到反应性肿瘤中的单核细胞比抗性肿瘤中的单核细胞多时，我们非常感兴趣。单核细胞是一种从未报道过在 T 细胞刺激中发挥作用的免疫细胞。”Elewaut 解释说。

长期以来，研究人员一直将树突状细胞视为 T 细胞的主要激活剂，而忽视了其他免疫细胞的作用。相比之下，抗性模型中的单核细胞很少，但充满了抑制性巨噬细胞，这些巨噬细胞已知会抑制免疫反应。

“人们认为单核细胞在癌症免疫中的作用有限，”该研究的共同第一作者、维也纳生物中心博士项目学生 Guillem Estivill 解释说：“现在我们展示了这些特定免疫细胞的存在或缺失如何导致截然不同的治疗结果。”树突状细胞对于启动淋巴结中的癌症免疫循环至关重要，而树突状细胞和单核细胞都需要完全激活肿瘤中的 T 细胞。

科学家发现，单核细胞可以直接“借用”癌细胞的部分成分，包括抗原，并将其呈递给 T 细胞。这一过程称为“异装”，可使单核细胞重新激活 T 细胞，从而增强其识别和攻击癌细胞的功能。

图表显示了炎症单核细胞如何帮助重新激活 T 细胞，以及 PGE2 和 IFN-I 分子如何协同作用以创造炎症肿瘤环境、支持 T 细胞活化和免疫治疗反应。来源：IMP

该研究还揭示了癌细胞如何通过使 T 细胞更难保持活性并有效发挥作用来逃避免疫。癌细胞增加前列腺素 E2 分子的产生，而前列腺素 E2 会阻断单核细胞和树突状细胞的作用。​​同时，癌细胞减少干扰素（刺激免疫活动的分子）的产生，从而进一步削弱免疫系统对抗肿瘤的能力。“我们已经发现，恢复这些分子的水平可以通过激活单核细胞使 T 细胞恢复其杀癌作用。”Estivill 解释说。

基于这一发现，一种有希望的策略是使用 COX 抑制剂，例如阿司匹林——阻断环氧合酶 (COX) 的药物，该酶负责产生引起炎症的分子，例如前列腺素 E2。此外，刺激干扰素的产生可以增强免疫系统对抗癌症的能力。这些方法可以与现有的免疫疗法相结合，为目前对治疗有抗药性的癌症提供新的工具。

这一发现使单核细胞成为促进免疫疗法的有希望的靶点，其见解有可能使患有与黑色素瘤具有相似分子通路的癌症的广泛患者受益。这些癌症包括肺癌、胰腺癌和结直肠癌。

未来的研究将重点探索如何用单核细胞和其他免疫细胞刺激 T 细胞在不同形式的免疫疗法中发挥作用。这些知识可以揭示克服免疫疗法耐药性的新方法。“结合 COX 抑制剂和免疫疗法的临床试验即将到来。我们已经确定了提高其有效性的策略，”Anna Obenauf 说：“我们的目标是深化对抗肿瘤免疫的机制理解。我希望这能帮助我们克服更多患者的耐药性，使癌症免疫疗法成为更广泛患者的可行选择。”

说明：Guillem Estivill 是 IMP Anna Obenauf 实验室的博士生，也是 EVOMET 网络的成员，该网络是著名的欧洲联盟，致力于研究癌症转移的演变。EVOMET 得到了欧洲委员会居里夫人行动下创新培训网络计划的支持，由巴塞罗那生物医学研究所 (IRB) 协调，包括十三家领先的学术、临床和工业机构。这项合作计划旨在培训早期职业研究人员的转移生物学和治疗开发。通过促进跨学科和跨部门合作，EVOMET 旨在加快靶向疗法的开发并改善转移性癌症的治疗。

参考文献：“癌细胞损害单核细胞介导的 T 细胞刺激以逃避免疫”，作者：Anais Elewaut、Guillem Estivill、Felix Bayerl、Leticia Castillon、Maria Novatchkova、Elisabeth Pottendorfer、Lisa Hoffmann-Haas、Martin Schönlein、Trung Viet Nguyen、Martin Lauss，弗朗西斯科·安德里亚塔、米莉卡·维林、伊莎贝拉·克雷西奥奇、 Jonas Bayerl、Anna-Marie Pedde、Naomi Fabre、Felix Holstein、Shona M. Cronin、Sarah Rieser、Denarda Dangaj Laniti、David Barras、George Coukos、Camelia Quek、Xinyu Bai、Miquel Muñoz i Ordoño、Thomas Wiesner、Johannes Zuber、Göran Jönsson、Jan P. Böttcher、Sakari Vanharanta 和 Anna C. Obenauf， 2024 年 11 月 27 日， 自然。DOI：10.1038/s41586-024-08257-4

来源：奥地利分子病理学研究所

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