mRNA疫苗：超越新冠，探索更多可能
Marc Graille
巴黎综合理工学院细胞结构生物学实验室RNA专家、法国国家科学研究中心（CNRS）研究主任
Chantal Pichon
法国奥尔良大学教授、mRNA治疗专家
在新冠疫苗研发中，生物分子mRNA崭露头角，为医疗带来巨大希望。文章解析mRNA在疫苗领域的成功背后的科学突破，包括关键的包封技术和降解速度调控。生物学家对mRNA的脆弱性表示乐观，认为其注射能显著降低疫苗副作用风险。除了新冠，mRNA在治疗心肌缺血和囊性纤维化等领域也有广泛应用前景。未来，mRNA技术或许不仅是疫苗领域的颠覆者，更可能成为治疗多种疾病的通用工具。你对这一生物技术的未来发展有何期待？它是否将在医学领域掀起一场变革？
早在新冠疫情之前，mRNA疫苗便已是医学界的热门研究课题。疫情证实了mRNA的潜力，有效的疫苗是二十余年学术研究的结晶。
mRNA分子相当脆弱，但这一点在生物医学中其实是件好事，能大大降低疫苗长期副作用的风险，因为mRNA会在几十分钟到两天内自然分解。
mRNA疫苗一注射到体内，立即会刺激免疫反应，让免疫系统识别并记住病原体。
mRNA不仅可以用于新冠疫苗。在疫情之前，早已有大量的mRNA疫苗临床研究测试，针对流感、基孔肯雅热、寨卡病毒、埃博拉病毒、艾滋病毒等。
在新冠疫苗的研发过程中，生物分子mRNA（又称信使RNA）脱颖而出，为医疗和制药行业带来了巨大的希望。然而，mRNA的发现远早于2020年。巴黎综合理工学院细胞结构生物学实验室RNA专家Marc Graille说：“mRNA疫苗是长达二十余年的学术研究的结晶。所有生物体都含有mRNA，其功能是将DNA中的遗传信息从细胞核带出，指导终产物蛋白质的合成，以实现细胞功能。”这些分子之所以被称为“信使”，是因为它们像信使一样，将细胞核中的遗传信息带给细胞器。mRNAs是生物医学界研究的重点，因为它们左右着蛋白质的合成，而酶、受体等负责产生各种生物效应的物质都是蛋白质。
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脆弱但却力量无穷的生物分子
Graille解释说：“mRNA疫苗的成功要归功于两大突破。首先是包封技术，让人工合成mRNA得以注入细胞内。其次是放缓mRNA降解速度的技术。”
虽然mRNA在生物界无所不在，但身体会快速降解外来的mRNA。哺乳动物的内源性mRNA会带有一些小小化学修饰物，防止它们被免疫系统误识别为外源性物质，因此不会迅速被降解消除。美国宾夕法尼亚大学的两位研究人员Katalin Karikó和Drew Weissman发现了这一现象，并提出了一种给人工合成mRNA加修饰物的策略。这一极具创新意义的发现或许有望让两位学者成为下一届诺贝尔医学奖的得主。Graille说：“如果疫情早五年发生，没有这种mRNA修饰技术，我们就无法生产出有效的mRNA新冠疫苗。”
RNA在修饰后仍然相当脆弱，而这一点在生物医学中其实是件好事。Graille说：“将如此脆弱的分子注射进人体，看似徒劳，然而也能大大降低疫苗长期副作用的风险，因为mRNA会在几十分钟到两天内自然分解。”
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新冠之外的广阔天地
mRNA疫苗之所以会产生免疫反应，是因为它含有抗原蛋白的编码，导入人体后会直接进行翻译，形成相应的抗原蛋白，诱导机体产生特异性免疫应答。疫苗学界尤其热衷于研究mRNA。法国奥尔良大学教授、mRNA治疗专家Chantal Pichon说：“免疫原性是mRNA本身所固有的特质，即使使用Karikó发现的变异碱基，人工合成的mRNA也与内源性mRNA不太相似，会刺激免疫系统，这意味着mRNA不需要佐剂也能发挥作用。”mRNA疫苗一注射到体内，立即会刺激免疫反应，效果甚佳。
Pichon说：“学者已对mRNA的结构较为熟悉。mRNA上的基因片段可以根据我们想要的实际应用自由组合并优化，就像乐高积木一样。对于某种特定的应用，一旦确认了最优的mRNA结构，就能轻松地修改其编码序列，让它转录出我们想要的蛋白质。”因此，理论上，mRNA能有极广泛的应用。
除了新冠病毒，别的病原体也适用mRNA疫苗。Pichon解释道：“在新冠之前，早已有大量的mRNA疫苗临床研究测试，针对流感、基孔肯雅热、寨卡病毒、埃博拉病毒、艾滋病毒等。然而迄今只有新冠疫苗完成了测试研发应用全流程，因为疫情加速了临床研究，多家企业愿意为之投资、承担风险，而且当时有多款mRNA疫苗同步开发。”
03
mRNA通用疫苗
拿流感来说，目前mRNA疫苗有两种：一是季节性疫苗，针对每年冬季流行的毒株；二是通用疫苗。Pichon说：“我们实验室目前参与了一个欧盟的项目，研究通用疫苗。但是要找到一种无论病毒怎么变异都能刺激免疫反应的mRNA，尚有困难。”
mRNA疫苗包封领域也见证了一些技术进展。未来的包封技术将使得RNA的释放更缓慢，以产生长期的效果。包封系统甚至还可具备扩增RNA的功能。Pichon说：“实验室中已成功验证了该技术。”未来，这种扩增可以用RNA修补缺失的分子，从而治疗与衰老相关的疾病或遗传疾病。“目前治疗心肌缺血以及囊性纤维化的临床试验正在进行中。”总而言之，mRNA的未来大有可为。
作者
Agnès Vernet
编辑
Meister Xia
