“未来五年之内，我们打算继续以新靶点作为开发新型靶向核糖体抗生素的起点，力争研发其他具有新结构的高效抗生素，为临床耐药菌问题提供更多有效方案。”北京理工大学梁建华教授表示。

就在前不久，他和合作者将具有不同化学性质和不同分子靶点的抗生素加以巧妙结合，这样一来不会激活诱导型erm耐药基因(红霉素甲基化核糖体基因)的表达，从而让设计分子可以避免靶点位点突变，故在逃避细菌耐药选择上具有一定能力。

此外，对于不依赖诱导而突变的组成型erm耐药菌，他们还让药物在通道内建立了补充性的相互作用，故能和对大环内酯耐药的erm修饰核糖体结合。

这样一来，即使面对已被激活的erm耐药基因的菌株，药物依然能够发挥作用。

而且，由于只有针对两个靶点中的一个靶点进行耐药突变时，才能实现双重活性的大环内酯类药物的耐药性，因此这将给延缓药物的耐药性发展带来极大帮助。

此前，大环内酯抗生素的研发依旧处于低谷期，主要因为缺乏基于新靶点和基于新模式的设计方案。

而本次研究则有望开启全新的研究方向：

首先，核糖体内的新型高效抗耐药菌靶点，能为抗生素的设计提供基于新靶点的高效设计方案。

其次，双靶标的抗生素设计方案，将为大环内酯类药物的开发开辟一扇新大门。

目前，该团队正在进行新型大环内酯抗生素的临床前开发，希望能够首先解决临床耐药性细菌性肺炎和支原体肺炎。

大环内酯抗生素研究如何破局？

据介绍，包括红霉素、克拉霉素、以及阿奇霉素等在内的大环内酯类抗生素，是已被广泛用于临床的一线药物。

相比其他抗生素它们有着更高的安全性，故在治疗细菌性肺炎和支原体肺炎等疾病上发挥了显著作用。

然而，随着耐药性的不断上升，导致这些药物的有效性逐年下降。2023年，中国发生了大范围、长期性的肺炎支原体感染公共卫生安全事件。

由于缺乏安全有效的抗生素，许多儿童患者出现了长期高热和咳嗽等病症，这不仅延长了治疗周期，也加剧了临床资源的紧张。

2024年，世界卫生组织将大环内酯类抗生素的靶菌——肺炎链球菌和A组链球菌，列为要被高度优先关注的耐药菌，这进一步突显了控制细菌耐药性、以及开发新型抗生素的迫切性。

在20世纪初上市的泰利霉素，是目前唯一的抗耐药菌大环内酯抗生素，由于其存在比较明显的毒副作用，因此尚未在中国上市。

对于低水平的耐药菌，泰利霉素有着较高的活性。但是，对于高水平的耐药病原体，泰利霉素的活性非常有限。

比如，对于核糖体A2058被甲基化修饰的金黄色葡萄球菌、或者核糖体A2058发生突变后的支原体，泰利霉素根本无法发挥作用，自然也就无法有效解决当前面临的问题。

此外，其他正在研发中的大环内酯抗生素，大多数也存在同质化研究的问题，因此并未带来根本性的突破。

跨越十多年的跨国研究

说到这里就得聊聊红霉素，对于它想必大家都不陌生，它在上个世纪50年代由美国礼来开发的。就红霉素的结构来说，它里面包含一个大环内酯和两个糖基。

20世纪80年代至90年代，前南斯拉夫的普里瓦公司开发了阿奇霉素，日本大正公司则推出了克拉霉素。

这两种抗生素改善了红霉素在胃酸中的稳定性问题，让其应用范围得以扩大，但也导致了耐药性突变的问题。

而对于梁建华来说，他在这个领域已经深耕20年左右。一直以来，他和合作者都在努力寻找新的抗耐药菌靶点或新的作用模式。

在梁建华的科研生涯中，他的第一个相关课题是2006年的国家自然科学基金青年项目，题为《具有抗耐药菌活性的新型大环内酯抗生素的设计和合成方法》。

第二个相关课题是2016年的国家自然科学基金面上项目，题为《具有新抗菌模式的新型抗耐药菌红霉素的设计、合成及其杀菌机制研究》。

这两个课题之间相隔10年之久，期间尽管他和合作者取得了一些进展，但始终未能挖掘到显著有效的突破口。

而放眼全球，由于这类研究难以取得显著突破、且逐渐趋于同质化，包括Abbott、Merck、Johnson&Johnson、Pfizer和Kosan等在内的国际制药企业，纷纷叫停新型红霉素的研发项目。

“但是我和合作者并没有放弃。直到2020年我们终于发现：我们的新化合物很有希望靶向全新的高效靶点。”梁建华表示。

这一发现十分激动人心，当时梁建华正在美国明尼苏达大学担任访问教授，于是发邮件将这事告诉美国伊利诺伊大学的核糖体晶体学家尤里·S.波利卡诺夫（YuryS.Polikanov）教授，随后梁建华开始和Yury展开合作。

此前，Yury曾在美国生物化学家、诺贝尔化学奖得主托马斯·施泰茨（ThomasSteitz）课题组担任博士后研究员，故在领域内有着较多积累。

数月之后，Yury就拿到了初步结果，他非常兴奋并建议让同样在美国伊利诺伊大学任教的著名核糖体生化专家亚历山大·S.曼金（AlexanderS.Mankin）教授加入本次研究。

“Mankin的加入无疑为我们注入了巨大的专业力量。通过三方的紧密合作，我们利用非病菌的模式菌清晰地揭示了新的靶点和新的抗菌模式，标志着我们在抗耐药菌药物研究中实现了重大进展。”梁建华说。

日前，相关论文以《Macrolones靶向细菌核糖体和DNAgyrase，并可以逃避抗药性机制》（MacrolonestargetbacterialribosomesandDNAgyraseandcanevaderesistancemechanisms）为题发在NatureChemicalBiology（IF12.9）。

美国伊利诺伊大学的埃琳娜·亚历山德罗娃（ElenaV.Aleksandrova）、北京理工大学博士生马聪璇、以及美国伊利诺伊大学的多罗塔·克莱帕奇（DorotaKlepacki）是共同一作。

梁建华、美国伊利诺伊大学的尤里·S.波利卡诺夫（YuryS.Polikanov）教授和亚历山大·S.曼金（AlexanderS.Mankin）教授担任共同通讯作者[1]。

与此同时，依托国内顶尖的临床资源，梁建华与北京大学李耘教授和中国疾控中心赵飞教授开展了后续合作。

通过精细地调整抗生素结构，他们解决了长期未能攻克的两个临床难题：成功覆盖了组成型erm金黄色葡萄球菌和A2058突变支原体，以及重新恢复了红霉素类的抗菌谱。

自2007年以来，美国辉瑞公司的科学家就宣布：大环内酯抗生素无法针对组成型erm金黄色葡萄球菌产生活性。

2009年，以色列科学家、诺贝尔化学奖得主阿达·约纳特（AdaYonath）发现由于泰利霉素会受到菌属的影响，因此无法有效地结合核糖体。

而在梁建华的另一研究中，他联合复旦大学林金钟教授，利用冷冻电镜结构首次解释了该团队的化合物能对组成型erm金黄色葡萄球菌产生活性的原因。

并阐释了该化合物不会受到A2058位点甲基化修饰的影响，清晰有力地证实了本次抗菌结合模式的鲁棒性。由于新位点在病原菌核糖体进化中比较保守，因而是一个潜在的有力抗菌新靶点。

日前，相关论文以《克服MLSBK耐药病原体的合成大环内酯》（SyntheticmacrolidesovercomingMLSBK-resistantpathogens）为题发在CellDiscovery（IF13）。

北京理工大学博士生马聪璇和复旦大学博士李晔是共同一作，梁建华和林金钟担任共同通讯作者[2]。

作为一名科研人员，北京理工大学梁建华教授深知在高校从事新药研发的难度。并且，由于研发周期较长且成果显现缓慢，这类成果往往难以满足职称的考核和晋升标准。

而他最担心的是如何在尚未取得突破的情况下，确保项目经费的持续运转。幸运的是，北京理工大学、国家自然科学基金委员会和北京市政府给予了极大支持，他们看中了梁建华手头项目的潜力，多次为其提供基础研究基金资助和人才基金资助。

光有资金还不够，找到一位对新药研发充满热情并愿意深入钻研的学生也并非易事。

最难的时候，他曾经连续三年未能招到合适的研究生。直到马聪璇的出现，改变了这一局面。经过读硕和读博期间的八年坚持，马聪璇和导师梁建华终于将最初的梦想变为现实。

而在论文发表之后，来自美国普渡大学和美国德克萨斯农工大学的科研人员纷纷表达了合作兴趣。

作为业内同行，他们希望能够测试这一全新作用模式在其他耐药菌上的表现，并期盼这一类抗生素能够在未来更好地造福人类。

力争实现首创化合物（first-in-class）研发

而在目前，梁建华正在采取“两条腿走路”的战略，既希望推动现有成果的技术转化，也打算持续探索新的研究方向。

一方面，他们致力于将现有技术成果转化为实际应用，以满足临床上未被满足的医疗需求，目前相关的临床前研究正在积极推进中。

同时，他们期待能与相关企业紧密合作，最终完成技术成果向产业界的转让和临床新药开发。

梁建华希望通过这些合作，共同推动这一抗生素的研究和应用，为抗击耐药菌提供更多有效的解决方案。

另一方面，他们将继续发挥首发优势，专注于抗生素领域的新靶点研究。

眼下，梁建华课题组已经拥有全链条的核糖体抗生素研发平台，可以进行分子设计、高效合成、活性表征和机制研究、以及成药性评价。

他和团队的目标是希望降低耐药突变的频率，并能提高体内抗菌活性，以便更好地应对抗生素耐药性的问题。

“我们相信利用上述成果将有助于完善抗生素领域的首创化合物（first-in-class）研发，并为临床应用奠定坚实的基础。”梁建华说。

同时，由于该团队在核糖体抗生素领域已有多年的积累，这些经验将为AI的训练提供宝贵的数据支持。

基于这一积累，他们将积极利用AI技术进一步推动药物研发的进步，并期望通过智能化手段加速科研成果的转化应用。

参考资料：

1.Aleksandrova,E.V.,Ma,CX.,Klepacki,D.etal.MacrolonestargetbacterialribosomesandDNAgyraseandcanevaderesistancemechanisms.NatChemBiol(2024).https://doi.org/10.1038/s41589-024-01685-3

2.Ma,CX.,Li,Y.,Liu,WT.etal.SyntheticmacrolidesovercomingMLSBK-resistantpathogens.CellDiscov10,75(2024).https://doi.org/10.1038/s41421-024-00702-y

运营/排版：何晨龙

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