长生不老：昔日的幻想，今日的现实？

Pierre-Marie Lledo

法国国家科学研究中心（CNRS）研究主任、巴斯德研究所系主任、欧洲科学院院士

延长“健康寿命”，意味着必须突破人类寿命的自然上限。为了了解衰老机制，众多科学家加入到延缓衰老的研究行列中。衰老在生物学层面表现出了哪些特征？逆转衰老要从何处入手？假如真的实现了“长生不老”，又会给学术界和社会带来哪些影响呢？

近年来，各界向生物医学研究投入了大量资金，开启了多个项目，试图破解长寿密码。

控制衰老过程，意味着要避免所有由器官老化而引起的疾病，如大脑的神经退行性疾病等。

目前最新的研究表明，衰老或可逆转。细胞可以通过重新编程“返老还童”。改变血液成分也可以逆转衰老。

法国国家统计局（INSEE）估计，在法国，2000年后出生的儿童中，至少有11%有望成为百岁老人甚至“超级百岁老人”（寿命超过115岁）。

但是，如果生命永远不会自然结束，人类是否会因无聊、抑郁而主动选择死亡？

近年来，各界向生物医学研究投入了大量资金，以更好地了解衰老机制，并为人类长久以来对永生之谜的追求谱写了新篇章。鉴于人类平均寿命已经增加，现在研究的重点在于延长“健康寿命”。这意味着必须突破人类寿命的自然上限[1]（目前长寿记录的保持者是法国的Jeanne Calment，享年122岁164天，该上限暂时无人突破），使人们即使115岁后仍享有较高的生活质量 [2]（寿命达到115岁以上者，可称为“超级百岁老人”）。现代衰老生物学家表示，延长寿命不再是浮士德般遥不可及的天方夜谭。然而，如果昔日的无稽之谈成为今日的现实，人类的生活方式，以及本就对人口变化敏感的社会现状必将面临翻天覆地的变化。本文将探讨人类对永生的追求会在学界和社会范围带来哪些具体的影响。

01

人类能健康生活到100岁以上吗？

人类的平均寿命正在以每十年延长两年的速度增长，已经翻了一番多。1750年，男性的平均寿命只有27岁，女性28岁，而现在法国这两个数字分别为80岁和86岁[3]（法国公民的健康预期寿命在欧洲仅排第十位，男性64岁，女性65岁）。这一巨变归功于儿童出生后头几年存活率的大大提高。特别是法国微生物学家巴斯德倡导的疫苗接种和卫生措施，有效地降低了婴儿死亡率。后来，英国细菌学家弗莱明发现了抗生素，进一步增加了平均寿命。在现代，晚年研究成为了新兴热门课题，围绕两个目标：一是提高老年人的生活质量，二是减轻医疗系统的负担，以维持老龄化社会的经济和社会稳定。

“控制衰老过程，防止生命因机体衰亡而终止，意味着要避免所有由器官老化而引起的疾病。”

然而，这一切皆说来容易做起来难。控制衰老过程，防止生命因机体衰亡而终止，意味着要避免所有由器官老化而引起的疾病，包括大脑的神经退行性疾病、关节的风湿病、心脏的心血管疾病等。如果真能实现，那我们就会变成王尔德笔下的道林·格雷：身体永葆青春，除非遭遇意外，否则不会死亡。那么，这究竟是幻想还是现实呢？

02

抗衰老生物学：一门年轻的学科！

许多企业预见到了抗衰老学未来可能带来的巨大利润，纷纷投资建设老龄化研究实验室。谷歌创始人Larry Page和Sergey Brin创办的Calico生命健康公司和Verily生命科学公司，承载了二人突破永生不老技术的期许。近日，Open.AI公司（ChatGPT的开发方）的CEO Sam Altman向一家研究死亡延缓技术的公司投资了1.8亿美元。截止2022年，加州初创公司Altos Lab已筹集了超过30亿美元，用于研究逆转细胞衰老的方法，甚至将2012年诺贝尔医学奖得主山中伸弥教授也纳入麾下 [4]。

衰老学投资热的原因不难理解，其在科研界产生的深远影响也显而易见。许多曾经研究衰老相关疾病的研究者纷纷开始转而关注衰老机制研究。衰老机制研究始于上世纪90年代，当时使用简单的生物，如小型蠕虫、秀丽隐杆线虫或果蝇作为研究模型，哈佛大学医学院Gary Ruvkun教授在研究线虫在恶劣条件下的生存机制时，发现了“多尔阶段”——一种类似休眠的停滞状态，使线虫能够通过减缓新陈代谢来生存，其调控机制与人类控制胰岛素分泌的机制类似。

图片来源：联合国

注：图中实线显示了联合国统计的1990-2023年全世界百岁老人数量的增长，虚线是对未来的预测。1950年时是两万三千人，2020年时是五十四万七千人。在法国，百岁老人人数三十年间增加了三十倍；其中，年龄达115岁的超级百岁老人有64人，达到116岁有24人。预计到2050年，全世界的百岁老人将达到四百万。

与此同时，美国著名分子生物学家Cynthia Kenyon通过激发一种参与胰岛素生长因子分泌的基因的突变，使小型蠕虫的预期寿命延长了一倍。她的这项极具开创性的工作，吸引了众多科学家加入到延缓衰老的研究行列中。Kenyon如今已被Calico公司聘用为副总裁。

03

逆转衰老：生物科学的一场革命？

衰老，代表着一系列随着年龄的增长而积累的生理变化，但衰老本身不是一种病变。衰老生物学最初提出于2010年，届时，科学家们归纳出了衰老的种种特征，包括：基因组不稳定、端粒逐渐缩短、表观遗传学改变、线粒体功能障碍、蛋白质折叠失调、营养感知失调、细胞衰老、干细胞周转衰竭和细胞间通讯缺陷等等。后来，学者们陆续增加了一些新的特征，如细胞自噬受损、RNA剪接失调、体内微生物群落紊乱和不同程度的慢性炎症等。新特征的纳入，尤其是最后二者，反映了一种人体系统整体观，即亚里士多德所说的“整体大于部分的总和”[5]。一个完整的人体，不仅由基因及其表达组成，还依托于自身（宿主）和外来寄生者（微生物群落）之间的互惠共生。衰老与否，离不开这份微妙的共生平衡的维系。

那么，与微生物群落相辅相成的人体免疫系统，与衰老生物学有着怎样的关联呢？我们知道，免疫系统由一系列受体组成，能区分自体组织和外来异物，从而识别抵御各种危险。当受体遇到微生物分泌物、细胞碎片或失调的营养物质，会发生相互作用，触发先天免疫反应，启动自噬（一种调节机制，可去除不必要或功能失调的细胞成分，并回收代谢底物）。衰老相关的病状，有可能是长期自噬失调的结果，导致细胞内废物积累，发生慢性炎症。这一过程循环往复，便会导致机体衰退。

图片来源：联合国

注：图中显示联合国统计的长寿冠军是法国的Jeanne Calment，寿命122岁零164天。亚军是日本的Kane Tanaka，寿命119岁零107天。季军是美国的Sarah Knauss，寿命119岁零97天。全世界平均寿命在1950年是46.46岁，2023年是73.36岁。日本平均寿命在1950年是59.23岁，2023年是84.95岁。塞拉利昂平均寿命在1950年是29.57岁，2023年是60.79岁。

还有另一种研究方向近年来备受关注：逆转衰老。学者现在已经开发出细胞重新编程手段，使其“返老还童”。巴斯德研究所和其他机构的实验室也成功地证明通过改变老年受试者的血液成分，可以逆转大脑衰老[6]。我们甚至能对细胞的分子机制重编程，使大脑神经细胞恢复活力[7]，在小鼠身上进行的实验将寿命延长了33%，且不影响其身心健康。

04

寿命更长，人生观会如何改变？

根据法国国家统计局（INSEE）的估计，2000年后出生的法国儿童中，至少有11%有望成为百岁老人甚至“超级百岁老人”（寿命达到115岁以上）。自20世纪60年代以来，法国百岁老人的数量激增：从当时的450人增加到现在的近3万人，其中近90%是女性。根据人口学家的模型预测，到2060年，百岁老人人口可能会增加13倍[8]。

“法国国家统计局估计，2000年后出生的法国儿童中，至少有11%有望成为百岁老人甚至‘超级百岁老人’。”

这些估计虽然乐观，但是我们不应忘记全球各地的平均寿命涨幅并不均匀。近年来，法国的仅略有上升，而美国的正在以令人担忧的速度下降[9]（在美国，由于肥胖、药物依赖、医疗资源分配不均等因素，公民平均寿命比法国短了四年）。随着20世纪70年代以来心血管疾病预防手段的成熟，相关的死亡率曾大幅减少，但如今这些手段带来的红利近乎耗尽，无法再显著提高人类预期寿命。

如果科学进步能让人类有朝一日不再死于衰老，那么我们会死于什么呢？蒙田在《论年龄》中写道：“等到年老力衰再寿终正寝，这样的死法是少之又少最不常见的 [10]。”未来的人类也许真的只会在惨烈的意外中死去，或者自愿死去。未来的安乐死，不再会是饱经病痛折磨者的选择，因为疾病将不复存在。相反，人们选择死亡的原因将是难以忍受的无聊、抑郁和永远一成不变的乏味生活。如果科学让永葆青春成为现实，是否意味着协助自杀将是所有人必然的结局？

作者

Pierre-Marie Lledo

编辑

Meister Xia

1. A true « biological wall », the natural limit reached by the oldest person in the world is still Jeanne Calment – 122 years and 164 days.

2. People who reach the age of 115 are called supercentenarians.

3. In contrast, healthy life expectancy ranks 10th in Europe at 64 years for men and 65 years for women.

4. A Japanese researcher who has demonstrated that cells can be reprogrammed, using a cocktail of just four genes, to become embryonic cells.

5. A maxim attributed to the philosopher and polymath Aristotle (384–322 BC).

6. Moigneu C, Abdellaoui S, Pfaffenseller B, Wollenhaupt-Aguiar B, Chiche A, Kuperwasser N, Pedrotti Moreira F, Li H, Oury F, Kapczinski F, Lledo PM and Katsimpardi L (2023). Systemic GDF11 attenuates depression-like phenotype in aged mice via autophagy, Nature Aging 3, 213–228.

7. Katsimpardi L, Kuperwasser N, Camus C, Moigneu C, Chiche A, Tolle V, Li H, Kokovay E and Lledo PM (2019). Systemic GDF11 stimulates the secretion of adiponectin and induces a calorie restriction-like phenotype in aged mice. Aging Cell e13038. doi: 10.1111/acel.13038.

8. However, life expectancy in the European Union is decreasing for the second year in a row, following a larger decline between 2019 and 2020. Compared to 2020, life expectancy for women and men has decreased by 0.3 years. In 2021, life expectancy is 82.9 years and 77.2 years for men. The highest life expectancy at birth was recorded in Spain (83.3 years), Sweden (83.1 years), Luxembourg and Italy (both 82.7 years), while the lowest was observed in Bulgaria (71.4 years), Romania (72.8 years) and Latvia (73.1 years).

9. The frequency of obesity, deaths due to opioid dependence, or very unequal access to health care mean that the United States lives on average four years less than the French.

10. « To die of old age is a rare, singular and extraordinary death, and all the less natural than the others; it is the last and extreme kind of death; the further away from us it is, the less hopeful it is; it is indeed the limit beyond which we will not go, and which the law of nature has prescribed not to be exceeded; but it is a very rare privilege to make us last until then. Michel de Montaigne, « On Age », The Essays, 1595.