引言：面对迅猛发展的新冠疫情，我国亟需高效抗新冠病毒药物。尽管辉瑞公司的Paxlovid（奈玛特韦-利托那韦）和国产原研药阿兹夫定早已获得应急附条件批准治疗Covid-19，但或由于供应不足，或由于缺乏高质量证据，其远远不能满足临床需求。
据12月26日江苏药品监管公众号发文《江苏省药监局召开专题调度会助力新冠治疗药物上市》，国产新冠口服药先诺欣最快2月上市。
图源：江苏药品监管公众号截图
而在北京时间今日清晨，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表一项中国非劣效性3期随机对照临床试验，其结果表明，对于有高危因素的轻中度Covid-19成人患者，在至持续临床康复时间方面，国产VV116非劣于Paxlovid（4天 vs. 5天；风险比，1.17；95%置信区间，1.02~1.36），且不良事件更少。
那么，这两个国产新冠药是什么呢？具体的效果如何？
国产新冠口服药先诺欣
据介绍，先诺欣是先声药业与中国科学院上海药物研究所、武汉病毒研究所联合开发的3CL靶点新冠治疗口服药，于2022年3月28日通过特别审批程序获得国家药监局临床批件，并被纳入国务院联防联控机制科研攻关重点目录。
12月16日，该项目Ⅲ期临床已完成全部1208例患者入组，进度处于国内3CL靶点药物第一位，预计最快于2023年2月上市。3CL靶点口服药能对抗新冠病毒变异株，从源头上让病毒失去感染正常细胞和扩散的能力，可用于轻中度新冠感染者治疗，以及防止新冠重症发生。
国产新冠药VV116
VV116是我国首个国产靶向新冠病毒RdRp的小分子药物抑制剂。在2022年3至5月的上海疫情期间，研究者快速设计并开展了一项头对头的非劣效性临床试验（ChiCTR2200057856，NCT05341609），目前该药物临床试验结果通过同行评议，于北京时间12月29日在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表。
图源：论文截图
该研究首次报道了omicron流行情况下使用VV116和Paxlovid对高危因素的人群症状改善时间的数据，可以为后续临床试验设计以及临床用药指导提供重要参考价值。
那么，它的安全性和有效性怎样呢？
据中日友好医院呼吸与危重症医学科；国家呼吸医学中心；中国医学科学院呼吸病学研究院王业明，曹彬介绍：
该研究最终VV116和Paxlovid组各招募384和387受试者。人口学信息和基线情况结果表明仅有23.4%未接种新冠疫苗；92.1%属于轻型。主要终点（临床症状恢复时间）结果表明，VV116 组中位症状恢复时间为4 天，Paxlovid组症状恢复时间为5天（风险比，1.17；95%置信区间，1.02~1.36）。
众所周知，抗病毒药物距离发病的使用时间，是影响药物效果的关键因素。发病时间5天内使用抗病毒药物两组间无明显差异。按照年龄、疫苗、疾病严重程度、发病时间等因素进行亚组分析，结果均与全分析集（FAS）结果保持一致，即VV116与Paxlovid在临床症状恢复时间方面相当。病毒学结果是评估抗病毒药物十分重要的次要临床终点。在新冠病毒（鼻咽拭子）转阴方面，两组也保持了相当的水平。
图源：论文截图
至症状恢复时间
在安全性方面，VV116与Paxlovid也表现出类似良好的安全性，甚至在某些不良反应发生率方面低于Paxlovid，尤其是味觉障碍。Paxlovid是奈玛特韦（3CL抑制剂）和利托那韦（用于提高血药浓度）的复合制剂，其中利托那韦因通过肝脏的CYP3A4酶代谢，与众多药物存在相互作用（可具体参考说明书或使用说明）。对部分无法停用基础用药的患者十分不便。因此，在安全性和用药方便性方面，VV116可能更为良好。
不良事件（安全性人群）
图源：论文截图
从目前情况来看，靶向减少重症发生这一适应证已经基本不可能完成。针对新冠门诊轻症患者的症状改善适应证，是目前尚未被满足的临床需求。由于流行毒株始终在发生变化，相应的临床症状也出现了不同程度改变。美国FDA在2020年9月公布的Covid-19药物临床试验指导原则将14项症状作为主要终点，这是针对早期的新冠毒株症状。VV116研究所采用的临床症状缓解修改为11个症状的缓解，未包含味觉障碍、嗅觉障碍、乏力/疲劳。
总的来说，这项3期临床实验结果显示，在高危因素的轻中度COVID-19成年患者中，VV116在至持续临床康复的时间方面不劣于Paxlovid，且安全性问题较少。
结 语
要知道新冠病毒（SARS-CoV-2）导致的COVID-19大流行仍在全球范围内迅速蔓延、随着国家政策的调整，广泛和及时分发有效的抗病毒药物是应对和抑制大流行的重要措施。春雨君也期待这两款国产新冠药的上市，增加更多药物供给量，覆盖咱们对于药物的需求，让每个有需求的人都可以得到及时有效的药物救治。
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而大家关心的目前已上市的2款新冠药物是否已经纳入医保，价格如何，春雨君也整理了以下资料：
阿兹夫定片：据复星医药负责人称：目前，阿兹夫定片已在全国31个省份完成医保挂网，并正加快全国医院终端铺货，现已覆盖全国各地主要医疗机构，包括二级以上医院和基层医疗卫生机构等。医保挂网价格为270元/瓶(每瓶35片，每片1mg)。
Paxlovid：辉瑞明星抗新冠口服药奈玛特韦片/利托那韦片组合包装（即Paxlovid） 医保支付价格已由2300元/盒下调至1890元/盒。与此同时，北京医保局称辉瑞新冠药可以按医保甲类报销。
参考文献：
1. Cao Z, Gao W, Bao H, et al. VV116 versus nirmatrelvir–ritonavir for oral treatment of Covid-19. N Engl J Med 2022 December 28 ((Epub ahead of print).
2. Xie Y, Yin W, Zhang Y, et al. Design and development of an oral remdesivir derivative VV116 against SARS-CoV-2. Cell Res 2021;31:1212-1214.
3. Qian H, Wang Y, Zhang M, et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of VV116, an oral nucleoside analog against SARS-CoV-2, in Chinese healthy subjects. Acta Pharmacol Sin 2022;43:3130-3138.
4. Zhang R, Zhang Y, Zheng W, et al. Oral remdesivir derivative VV116 is a potent inhibitor of respiratory syncytial virus with efficacy in mouse model. Signal Transduct Target Ther 2022;7:123.
