研究人员一直在努力开发抗逆转录病毒药物，每剂可以持续数周、数月甚至数年。人们认为，这种长效疗法最终可能会取代当今大多数艾滋病毒感染者每天服用的药丸。

正如南非艾滋病研究中心（CAPRISA）的临床药理学家、首席研究员兼科学家Anushka Naidoo博士所指出的那样，到目前为止，已有三种这样的长效HIV药物进入市场。

它们是注射剂卡博特韦 （CAB-LA） 和利匹韦林 （RPV-LA） 以及达匹韦林阴道环 （DPV-VR）。其中，到目前为止，只有CAB-LA（每两个月一次）和DPV-VR（每月一次）已获得南非卫生产品监管局（SAHPRA）的批准用于预防艾滋病毒。CAB-LA和RPV-LA已在美国获批用于HIV治疗，但尚未被SAHPRA批准。

CAB-LA 和 DPV-VR 正在南非的试点研究中作为 HIV 暴露前预防 （PrEP）推出。

01. 长效制剂如何发挥作用？

自由州大学（University of the Free State）的病毒专家兼讲师Sindiswa Maphumulo博士告诉Spotlight，设计长效制剂是一个非常复杂且昂贵的过程。她解释说，在设计任何药物时，无论它是否长效，你都需要看两件事——药效学和药代动力学。她说，基本上，药代动力学是指身体对相关药物的作用，而药效学是指药物对身体的作用。

“因此，一旦你服用了这种药物，你就必须知道人体会对这种药物做什么，以及一旦给予药物，药物的目标或目标在人体中的作用是什么，”她说。对于长效药物，研究需要确定药物的半衰期（在体内持续多长时间），以便正确计时。研究不同的人群以确定个体的身体对药物的反应也很重要。

长效药物递送制剂在数天、数周、数月甚至数年内给予单剂量后可缓慢释放药物，并且可以保持稳定的药代动力学特征。

将药代动力学视为药物在体内的旅程，在此期间它经历了四个不同的阶段：吸收、分布、代谢和排泄（ADME）。药代动力学是身体对药物的作用，指的是药物进入、通过和离开身体的运动。

奈杜说，长效药物的配制使它们形成药物的“仓库”，要么通过药物释放到体内的方式，要么通过包含药物的装置设计成随着时间的推移缓慢释放它的方式。已经研究了几种实现这一目标的方法，包括长效注射剂、植入物、输液泵和贴剂。例如，长效注射剂和植入物在南非已被广泛用作避孕药具。

对于HIV来说，这意味着抗逆转录病毒药物可以储存在体内并缓慢吸收，也可以储存在放置在体内的装置中，随着时间的推移释放出一致的药物水平。例如，“长效注射剂通常与以药丸形式服用的药物相同，但当注射时，它们允许药物在较长时间内缓慢释放到血液中，”奈杜说。

02. CAB-LA 的工作原理

Maphumulo解释说，CAB-LA和DPV-VR属于不同的药物类别，针对人体内HIV病毒复制周期的不同阶段。卡博特韦是一种整合酶链转移抑制剂 （INSTI），也就是说它靶向整合酶，使 HIV 能够将自身整合到细胞的 DNA 中。

卡博特韦独特的理化和药代动力学特性使其既可以作为日常给药的口服片剂，也可以作为每月至每季度肌肉注射的长效纳米混悬剂进行配制和递送。

“卡博特韦LA由卡博特韦的游离酸形式制成，其水溶性低，全身半衰期长，抗病毒效力高，”CAPRISA的研究员兼博士生Emmanuella Chinonso Osuala说。

她解释说，这种药物的特性使其适用于所谓的纳米悬浮液递送系统，并允许将高水平的药物包含在可以通过肌肉注射给药的小体积中。这是通过制造卡博特韦来实现的，通过一种称为湿珠研磨的工艺，形成纳米晶体 - 尺寸约为200nm。它们具有较大的表面，可以“随着时间的推移，药物的释放速度较慢且受控”。

“由于悬浮液中晶体的缓慢溶解，药物在几个月内从注射悬浮液中释放出来，”Osuala解释说。

03. DPV-VR 的工作原理

奈杜解释说，DPV-VR是一个由“柔性有机硅聚合物”制成的戒指，含有药物达匹韦林，该药物在一个月内缓慢释放，每个月都可以由女性自己插入和更换。目前还开发了一个为期三个月的戒指。

“该环直接在潜在感染部位输送达匹韦林，全身暴露率低（它作用于阴道的作用部位，不会大量释放到血液循环中），这可以最大限度地减少副作用......并降低患HIV（药物）耐药性的风险，“她说。

根据Maphumulo的说法，Dapivirine是一类称为非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTI）的药物类别的一部分，该药物可阻断HIV病毒上的逆转录酶，从而将HIV（一种RNA病毒）转录为DNA。正是这种转录使HIV能够进入人体细胞核并在那里复制。

04. 使当前治疗效果长效

虽然长效卡博特韦和达匹韦林显然是有用的，但这些远非使用最广泛的抗逆转录病毒药物。今天，南非的大多数HIV治疗都是使用三种药物的组合，其中关键的一种是多替拉韦。今年早些时候，我们报道了该国在过去五年中如何开始或转用基于多替拉韦的艾滋病毒治疗。

一组研究人员正试图开发这些常用抗逆转录病毒药物的长效制剂。使用所谓的药物组合纳米颗粒（DcNP），他们开发了一种抗逆转录病毒药物替诺福韦、拉米夫定和多替拉韦（LA-TLD）的长效制剂，每月注射一次都显示出一些前景。今年在澳大利亚举行的国际艾滋病协会（IAS）会议上发表并发表在《艾滋病》杂志上的早期研究结果表明，该制剂在非人灵长类动物中达到了足够的药物浓度，可以每月给药。

领导这项研究的美国华盛顿大学生物医学和药理学专家Rodney Ho博士说，这项研究希望解决一个看似不可能的问题。

“我们能否使三种不相容的口服抗病毒药物——替诺福韦、拉米夫定（水溶性）和多替拉韦（油溶性和水溶性）——兼容并创造出长效药物组合注射产品？凭借创造力和努力，我们的团队终于找到了实现这一目标的方法，“他说。

他解释说，这三种药物使用DcNP技术与脂质（脂肪）纳米颗粒结合，该技术可以稳定它们，因此药物组合不会立即在注射部位释放。相反，药物被人体的淋巴和淋巴结吸收，这使得药物在被血液吸收之前在承载HIV病毒的身体细胞内代谢。

“由于这种有意的设计，LA-TLD现在已经提供了数据，证明我们能够提供必要的长效药物谱，同时在感兴趣的细胞和组织中实现靶向药物暴露，”Ho说。

“这些结果证实，以前被认为不可能的稳定且可扩展的长效产品现在被证明是可能的。这种新型 LA-TLD 产品可以通过皮下注射给药，并将在数小时内达到治疗药物水平（而不是 CABENUVA – LA-CAB 和 LA-RPV 作为 HIV 治疗所需的几天）。因此，可能不需要两个月的口服前导剂量，“他说。

05. 长效制剂面临的挑战

Osuala说，在长效配方方面存在一些科学挑战。这包括确保：药物在长期释放时保持稳定;维持持续的药物释放;以及产品中使用的材料的生物相容性。其他挑战包括药物效力问题，因为制剂所需的药物量取决于其效力;以及配方的成本和可及性，因为目前开发和制造成本高昂，这可能会阻碍这些产品在低收入和中等收入 （LMIC） 国家的可及性。

根据Naidoo的说法，进一步的挑战包括增加的复杂性，即如果长效注射剂发生不良事件，“人们不能像每天服用药丸那样简单地停止服药”，因为药物将继续释放到体内。降低这种风险的一种方法是通过口服导入期，其中首先以药丸形式服用药物，如卡博特韦和利匹韦林，为期四个星期，如果发生超敏反应等不良事件，可以停止过敏，过敏或严重的副作用。

Naidoo说，其他挑战包括一些长效制剂和注射剂的冷链储存要求，“这在中低收入国家环境中可能具有挑战性，因此需要没有冷链需求的制剂。

“长效注射制剂的开发是一个复杂、耗时且昂贵的过程。开发长效注射剂制剂的挑战之一是“聚合物”和“赋形剂”（用于配制现有长效注射剂的材料）的选择有限。因此，一些创新公司开发用于长效注射制剂的专有赋形剂，这可能会延迟通用长效注射产品的开发，“她补充道。