随着人工智能（AI）技术的飞速发展，其在药物研发领域的应用日益广泛，尤其在临床前研发阶段，AI技术正逐步成为提升研发效率、降低失败率的重要工具。AI不仅加速了研发进程，还显著降低了研发成本和风险，为药物研发带来了一场前所未有的变革。

本文基于药融咨询2023年《中国AI制药企业白皮书》部分精彩内容，将从AI辅助药物理化特性预测、药物剂型设计、药物ADMET性质预测以及国内企业布局等方面，探讨AI在药物临床前研发中的深度应用。

AI在药物临床前研发侧重于非临床药理学、药动学和毒理学研究。药物的物理化学特性及其ADMET 特性对于药代动力学和毒理学研究至关重要。候选药物的不良特性可能导致昂贵的药物开发阶段失败。利用AI技术通过对候选药物的相关特性进行早期评估，可以降低临床研究的失败率和损失。

候选药物的ADMET特性直接受其物理化学特性的影响，对于药物成功上市至关重要。例如，药物分子的溶解度会严重影响药物的制剂方法，而药物分子在不同pH条件下的ADMET特性则深受其电荷状态的影响。尽管并非所有具有潜在药物价值的苗头化合物最终都能成功上市，但通过对苗头化合物理化特性的研究，能够提供大量实验数据，完善AI预测模型，助力药物晶型的设计与改良，制剂的设计与优化，并为其他药物的设计提供经验与灵感。

最新技术举例：

（1）AI技术辅助药物晶型预测

多晶型现象是一种物质可以存在多种不同晶体结构中的现象，对于化学药物分子，几乎所有固体药物都具有多态性。由于晶型的变化可以改变固体化学药物的许多物理性质和化学性质。药物发展史上，存在一些药物由于晶型问题而导致上市失败的情况。

晶型预测（CSP）是指给定分子的二维结构式通过计算模拟获得它的所有可能的稳定晶型。晶型预测在制药工业中具有重要意义。使用AI有效地动态配置药物晶型可以完全预测小分子药物的所有可能的晶型，与传统的药物晶型研发相比，制药公司不必担心缺少重要的晶型。此外，晶型预测技术大大缩短了晶体的发展周期，更有效地选择了合适的药物晶型，缩短了开发周期并且降低成本。现常见的方法或工具有Crystalline Sponge Method、Dimorphite、ChemML等。

（2）AI技术辅助药物热力学溶解度预测技术

利用AI技术能够识别并预测新分子溶解度等理化性质，在确定研发成本或临床前终止研发至关重要。实验中测量溶解度存在较大的不确定性，导致测得的溶解度可能被高估。基于物理模型的第一性原理计算预测溶解度需要高额的计算成本，可行性较低。利用人工智能技术建立基于物理模型的热力学溶解度预测流程，实现了轻量级晶型预测技术，这对于预测分子的热力学溶解度具有重要意义。这些方法可以帮助提高溶解度预测的准确性，加速药物开发过程，并为决策提供更可靠的依据。

（3）AI技术辅助指导实验制备新晶型

在药物研发领域，药物剂型设计是一个至关重要的环节，它决定了药物在体内的释放速度、生物利用度以及最终的治疗效果。近年来，随着AI技术的不断发展和完善，其在药物剂型设计领域的应用也更加广泛和深入，为药物研发带来了更加精准、高效和个性化的解决方案。

最新技术举例：

目前，AI辅助药物剂型设计的应用有：预测药物释放、开发3D打印片剂、检测片剂缺陷、估算崩解速率、药物粒度检查、设计吸入制剂、改善喷雾剂相容性、预测聚集程度、估算崩解速率、检测胶囊内颗粒缺陷、控制制粒过程、预测粒度分布、预测溶解速率和曲线等。

ADMET（药物吸收，分配，代谢，排泄和毒性研究）是当代药物设计和药物筛选中十分重要的方法。临床试验的失败通常是由于药物的 ADMET 问题，而不是缺乏疗效。传统的ADMET研究非常耗时且昂贵，但同时又是能否成药一个很重要的条件。AI可提取化合物相关结构特征，评估多个ADMET参数间的关系和趋势，有效提升ADMET性质预测的准确性。

AI在药物ADMET预测的原理主要基于机器学习算法。这些算法使用了大量已知药物的ADMET数据来训练预测模型，并通过预测药物分子的化学和物理属性来推测其ADMET性质。数据的质量和数量是ADMET预测的巨大障碍。大多数预测模型由数百到数千个小型化学数据集组成，无法覆盖足够的化学空间。生物活性测定的数据受实验平台的影响，容易产生实验误差，导致后续的数据管理产生困难。当前数据驱动的ADMET预测研究依赖于文献衍生数据及公开数据库，数据量稀缺且数据质量参差不齐。这既考验公司对数据管理能力，也考验模型的泛化能力。

最新技术举例：

定量结构活性关系（quantitative structure–activity relationship，QSAR）模型预测ADMET性质

从人工智能中受益的药物发现的关键领域之一是ADMET性质预测，通过定量结构活性关系（quantitative structure–activity relationship，QSAR）模型来预测多种性质，从简单的物理化学性质到复杂的药代动力学（PK）、药效学（PD）和毒理学特性。重要的PK端点包括清除率、通透性和稳定性；重要的药效学端点包括药物靶标特异性和选择性；重要的毒理学端点包括细胞色素P450诱导和hERG抑制等。

AI技术在药物临床前研发阶段有着广泛的应用。主要包括晶型预测、剂型设计和药物ADMET性质预测等，其中能够完成药物ADMET性质预测企业数量最多。

由于技术发展时间长，相对技术成熟，市面具有多款药物ADMET性质预测CADD软件免费开源/商业化软件，随着AI技术的发展，相关软件逐渐添加了AI功能辅助数据的提取与处理，承接相关业务门槛低，因此相关企业数量较多。但多数企业仅停留在对相关软件的应用，并未有创新的核心算法与技术的拓展。

CADD的能力局限于对已有的知识和数据的筛选与优化，相较之下，AIDD能够充分探索未知的分子结构空间，对更多未知的分子性质进行预测，给药物研发带来了颠覆性变革，但AIDD的发展需要高数量、高质量的生物数据作为支撑。目前国内企业的技术重点在于药物ADMET性质预测，布局晶型预测、剂型设计等方面国内企业数量较少。

药物发现阶段/临床前研发阶段国内企业竞争格局

利用AI技术主导或辅助药物发现及临床前研发阶段是中国AIDD行业企业重点关注的技术，超过90%的行业企业在该方面有所投入。基于行业理解，我们将中国AIDD行业的企业主要分为AIDD Biotech企业、具备AI技术的药企/CRO企业、具备AI技术的药企/CRO企业、AIDD技术平台企业（分类不包括引进AI技术的大型制药企业）。

AIDD Biotech企业：即AI技术贯穿于新药发现全过程的企业，该类企业以新药管线研发为核心商业模式，此外部分Biotech企业与大型制药企业开展合作，承接药物筛选等服务工作。

AI技术驱动的CRO企业：该类企业以CRO服务为核心商业模式，该类型公司无研发管线/管线数量较少，主要通过对外提供研发服务作为盈利模式。此外，该类型的公司也通过对外授权/售卖早期管线实现营收。

AIDD技术平台企业：该类企业以软件工具服务为核心商业模式。

中国主要AIDD行业企业格局

AI新药研发的三要素是核心生物数据、基础算力和核心算法，AIDD技术平台企业基于本身在算法方面的优势，有望通过提供软件产品实现商业模式；平台型研发企业通过与大型药企/Biotech企业合作，完成项目的积累和自主研发能力边际的不断拓宽，在数据积累上会有较大优势，也有望衍生出AI新药研发的CRO企业，专注于建立平台提供服务，为不具备AI新药前端开发能力的企业提供支持；AI新药研发最终走的也是新药研发的逻辑，这也会催生一批在AI药物管线开发上具有突出能力的Biotech企业。

中国主要AIDD行业与大型制药企业/Biotech企业合作关系网络

AI技术正成为推动药物研发领域创新发展的重要力量。通过深度应用AI技术，我们可以更加准确地预测药物的物理化学特性、剂型设计和ADMET性质等关键参数，为药物研发提供有力支持。未来，随着AI技术的不断进步和完善，相信其在药物研发领域的应用将更加广泛和深入，为人类健康事业做出更大贡献。

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