2021年5月，Cancer Cell上发表了一篇题为“Tumor and immune reprogramming during immunotherapy in advanced renal cell carcinoma”的文章，通过单细胞测序的方法分析了肿瘤微环境中细胞亚群在免疫检查点阻断剂（ICB）治疗前后的变化及其在ICB耐药中可能发挥的作用。

研究背景

肿瘤微环境（TME）在肾细胞癌的发生、发展和治疗过程中发挥重要作用。利用TME的特征治疗肾细胞癌的技术在近年来发展迅速，其中免疫检查点阻断剂（ICB）可使部分进展期RCC患者获益，但在部分患者中可能出现耐药。目前对ICB耐药的机制尚知之甚少。为此，研究者利用单细胞转录组学，探究了ICB在RCC中如何对肿瘤微环境产生影响。

研究方法

研究者收集了8例临床样本进行单细胞RNA测序（scRNA-seq）及全外显子组测序。其中5例接受过ICB治疗，3例未接受全身系统治疗；且8例中7例为转移性肾细胞癌（mRCC）。所有接受ICB治疗的患者均接受了抗PD-1抗体治疗。

研究结果

1、 为探究ICB治疗对TME的影响，研究者首先对淋巴细胞进行了聚类分析，并鉴定出了12种淋巴细胞亚群，包括B细胞、浆细胞、NK T细胞、和NK细胞、Treg细胞等。其中T细胞又可分为4个亚群，进一步研究发现4-1-BB-Low T细胞亚群中祖耗竭信号更高（4-1-BB又名CD137，是T细胞表面一类共刺激分子），而其他亚群中终末耗竭信号更高（在T细胞耗竭中，祖耗竭T细胞不具有抑制表型，对抗PD-1疗法反应较终末耗竭T细胞更强烈）。而ICB治疗后4-1-BB-Low T细胞亚群祖耗竭信号下调，表明可能向终末耗竭分化。

2、 在肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）方面，研究者发现在ICB治疗应答组中，巨噬细胞向M1样表型转变，这有可能是在T细胞分泌的IFN-γ诱导下完成的。与此同时，T细胞的免疫检查点及抗炎信号显著上调，这可能反过来导致TAMs表现出抗炎特性，最终导致ICB耐药。

3、 在癌细胞方面，研究者将其主要分为TP1和TP2亚群，以及其他少量受细胞周期影响的细胞。比较ICB应答者和无应答者，两种癌细胞亚群的IFN-γ及MHC1相关抗原处理的基因集均上调，而ICB治疗组中一些T细胞检查点表达也同样上调。其中TP-1亚群主要上调与细胞黏附相关的基因如nectin-2，而TP2亚群上调更多免疫抑制相关基因。此外，研究者还发现治疗前TP1亚群评分与接受纳武利尤单抗（抗PD-1抗体）的总生存率相关。在PBRM1和KDM5C突变的肿瘤中TP1评分增加，而9p21.3缺失的肿瘤中TP2评分增加（此前已证实9p21.3缺失与ICB耐药相关）。

4、 最后，研究者利用CellPhoneDB通过已知的受体-配体对研究了可能存在的癌细胞、T细胞及TAMs间细胞通讯。

研究思考

研究者利用单细胞转录组学分析了RCC患者ICB应答与无应答及治疗前后的不同细胞亚群的基因表达变化，推测了可能存在的细胞间通讯改变。但该研究样本并非配对样本，同一患者治疗前后TME中各种细胞亚群的变化仍有待进一步研究。总而言之，这些结果表明了免疫治疗对肿瘤微环境产生的影响包括了T细胞、巨噬细胞、癌细胞等多种细胞，不同细胞的变化及细胞间通讯的改变共同决定了患者对ICB治疗的反应及是否产生耐药。这有助于我们进一步理解肿瘤异质性与ICB应答及ICB耐药间的关系，并对晚期肾细胞癌患者治疗靶点

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