中国是一个美食之国，跟“吃”有关的消化道癌症在中国也尤为常见，其中就包括胃癌。
在去年6月，《人民日报》微博专门发布了中国的胃癌数据，每年新发病例超40万人，占全球总数的42%，是全球胃癌负担最重的国家之一。而且，中国的胃癌患者超65%确诊时就是中晚期[1]，没法手术，预后很差，整体5年生存率不到10%[2]。
幸运的是，晚期胃癌患者中，大约近20%为HER2阳性[3,4]，可以使用HER2靶向治疗。曲妥珠单抗联合化疗的治疗方案已经成为这些患者标准的一线疗法[5]，而近些年抗体偶联药物（ADC）的发展又为他们的后线治疗带来了新的希望。
在2023年的ESMO亚洲会议上，DESTINY-Gastric06研究数据公布，HER2靶向的ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗中国HER2阳性晚期/复发性胃或胃食管交界癌患者，中位总生存期（OS）10.2个月，创下了中国HER2阳性晚期胃癌后线治疗的OS记录。
基于DESTINY-Gastric06研究，近期德曲妥珠单抗获中国国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准单药用于治疗既往接受过两种或两种以上治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性成人胃或胃食管结合部腺癌患者。日本和韩国患者参与的DESTINY-Gastric01试验的积极结果亦为此次附条件获批提供了支持。
在全亚洲范围内进行的DESTINY-Gastric01研究表明[6]，和化疗相比，德曲妥珠单抗治疗治疗三线及以上HER2阳性晚期胃癌患者的客观缓解率（ORR）显著提高，达到51.3%，这意味着超过半数的患者疾病得到了缓解，其中9%的患者得到完全缓解，且有近9成的患者疾病得到控制；并将中位生存期（mOS）从8.4个月延长至12.5个月，首次突破了1年大关。
此前，基于DESTINY-Gastric01/02研究结果，德曲妥珠单抗已在美国、日本、欧盟等超过45个国家或地区获批。基于DG系列研究的重要成果，德曲妥珠单抗已成为国内外权威指南所推荐的治疗方案，2024版CSCO胃癌诊疗指南将其纳入三线及以上治疗；在2023 NCCN（美国国立综合癌症网络）、ASCO（美国临床肿瘤学会）及ESMO（欧洲肿瘤内科学会）指南中，均推荐其用于HER2阳性晚期胃癌患者的后线治疗。
同样的HER2，不同的疗效说起HER2，大家肯定不会陌生，它已经是乳腺癌中一个十分成熟的治疗靶点了。很多HER2靶向药，包括拉帕替尼、奈拉替尼等小分子抑制剂，以及曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等大分子抗体药物，都已经广泛用于HER2阳性乳腺癌的治疗。
不过到了胃癌中情况却大不相同，一线治疗仅有曲妥珠单抗联合化疗的方案取得成功，二线治疗中几种HER2靶向疗法都未能明显延长患者生命。而后线治疗中，目前CSCO指南推荐的化疗、抗血管靶向治疗和免疫治疗，疗效也都较为有限。
在胃癌中获得有限成功的曲妥珠单抗，其实也是各种HER2靶向疗法中较为特殊的一个，除了抑制HER2功能，它还有较强的免疫效应，可以增强树突状细胞对HER2的摄取和呈递，增强抗肿瘤免疫反应[7]。而另一种HER2靶向抗体帕妥珠单抗，虽可抑制HER2功能，但引起免疫反应的能力很弱[8]，在胃癌中也没有很好的疗效。
换句话说，仅靠抑制HER2功能，可能并不足以杀死胃癌细胞。但HER2依然可以成为识别癌细胞的靶点，只是对癌细胞的杀伤需要通过别的途径来完成。这种情况正好适合一类新型的靶向疗法——ADC。
ADC——胃癌靶向治疗新希望近些年来，ADC药物开始在癌症治疗中崭露头角。所谓ADC，就是把化疗药绑到了靶向癌细胞的抗体之上，好比一枚“生物导弹”：抗体部分是制导部，负责找到癌细胞；而抗体上搭载的化疗药是战斗部，负责杀伤癌细胞。
在2017年时，首个应用于实体瘤的ADC药物T-DM1就曾挑战HER2阳性胃癌，但遗憾以失败告终。而在T-DM1之后，新一代的ADC药物T-DXd再次向HER2阳性胃癌发起冲击。
T-DXd结构
T-DXd的抗体部分是十分经典的HER2抗体曲妥珠单抗，上面搭载了化疗药Deruxtecan（DXd）。DXd是一种拓扑异构酶I抑制剂，与胃癌化疗常用的紫杉醇类、铂类和抗代谢类化疗药有着完全不同的作用机制，最大程度避免了交叉耐药的发生。同时，T-DXd也保留了曲妥珠单抗原有的免疫作用，可以与DXd相互配合，多管齐下共同杀伤癌细胞。
中位OS超10个月，创中国HER2阳性胃癌后线治疗记录DESTINY-Gastric06研究共纳入73名中国HER2阳性胃癌患者，中位年龄60岁。所有参与研究的患者都至少接受过2种先前治疗，而且其中91.8%的患者都使用过曲妥珠单抗，还有部分患者接受过RC48、KN026等其它HER2靶向治疗，基本涵盖了现有的所有前序治疗方案。
在接受T-DXd治疗后，经独立第三方评估：
73位患者中有1人（1.4%）的肿瘤完全消失，20人（27.4%）肿瘤明显缩小，客观缓解率达28.8%；还有37人在治疗后病情得到控制，没有进展，疾病控制率达79.5%；中位OS达10.2个月，即有一半患者存活时间超过10.2个月，1年生存率也达到49.8%，创下了中国HER2阳性胃癌后线治疗的中位OS记录；中位PFS达5.7个月，即有一半患者在5.7个月的时间里疾病没有进展且存活。DESTINY-Gastric06研究再次验证了T-DXd对中国HER2阳性胃癌患者的疗效，且展示出与在全亚洲人群中开展的DESTINY-Gastric01研究一致的临床获益及持久的抗肿瘤活性。
T-DXd治疗经过多线治疗的中国HER2阳性胃癌患者，中位OS达10.2个月
安全性特征与既往德曲妥珠单抗在胃癌的临床试验一致，未发现新的安全性问题。而且相比于之前的研究，中国患者中不良反应间质性肺炎的发生率有明显降低。
T-DXd在中国的获批有望打破当前HER2阳性晚期胃癌患者治疗选择有限、生存期受限的僵局，为中国胃癌患者带来更长久的生存突破。而除了单药应用之外，T-DXd与化疗、免疫治疗等其它疗法联合应用的治疗方案也在研究之中，期待这些组合能为中国的胃癌患者带来更好的疗效。
参考文献：
[1]. Zeng H, et al. Lancet Public Health. 2021Dec;6(12):e877-e887.
[2]. Li H, Zhang H, Zhang H, Wang Y, Wang X, Hou H; Global Health Epidemiology Reference Group. Survival of gastric cancer in China from 2000 to 2022: A nationwide systematic review of hospital-based studies. J Glob Health. 2022 Dec 17;12:11014. doi: 10.7189/jogh.12.11014. PMID: 36527356; PMCID: PMC9759711.
[3]. Iqbal N, et al. Mol Biol Int. 2014:852748.
[4]. Abrahao-Machado LF, et al. World J Gastroenterol. 2016;22(19):4619-4625.
[5]. Bang Y J, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial[J]. The Lancet, 2010, 376(9742): 687-697.
[6]. Shitara K,Bang YJ,Iwasa S,et al;DESTINY-Gastric01 Investigators.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer.N Engl J Med.2020 Jun 18;382(25):2419-2430.
[7]. Hsiao H C, FanX, Jordan R E, et al. Proteolytic single hinge cleavage of pertuzumab impairsits Fc effector function and antitumor activity in vitro and in vivo[J]. BreastCancer Research, 2018, 20(1): 1-12.
[8]. Gall V A,Philips A V, Qiao N, et al. Trastuzumab increases HER2 uptake andcross-presentation by dendritic cells[J]. Cancer research, 2017, 77(19):5374-5383.
