本文来源：中华精神科杂志, 2024,57(7) : 397-406.
精神分裂症是一种重性精神疾病，其病因与发病机制尚未完全阐明。生物-社会-心理因素在疾病的发生发展及结局预后中起到了重要作用。精神分裂症的临床症状复杂，具有易复发特点。该病通常起病早，症状严重且持续，严重损害患者的职业功能及社会功能，带来严重的社会负担。我国精神分裂症及相关精神病性障碍的加权终生患病率达0.7%。
除了疾病本身特征外，治疗不依从与社会心理因素的交互作用也是导致精神分裂症慢性化、高致残性、预后不良的重要因素。药物治疗不规范与中断是最常见问题，而生活事件与急性应激也对疾病复发起到促发作用。一项荟萃分析显示，相对于任何非精神分裂症对照组，精神分裂症患者的全因死亡率升高152%，而抗精神病药的合理规范使用能起到显著的保护作用。越来越多的循证证据支持精神分裂症急性期后继续使用抗精神病药维持治疗可有效降低复发风险、减少再住院率和死亡率，同时可以持续改善精神症状，并促进功能恢复和生活质量的提高。然而，目前我国对精神分裂症维持治疗相关问题仍存在较大分歧。本共识集合了我国精神科领域相关专家意见，同时结合了循证证据，就生物、社会、心理三大因素对精神分裂症的维持治疗提出建议，旨在规范中国精神分裂症的维持治疗，为成年精神分裂症患者的急性期后治疗与管理提供指导，尤其希望可以提高基层精神科医生的临床治疗水平，改善精神分裂症患者的功能预后和生存质量。
一、共识形成过程（略）
二、精神分裂症维持治疗相关临床问题的专家建议
1.精神分裂症维持治疗的药物选择
专家建议1：精神分裂症患者急性期治疗后需要接受抗精神病药维持治疗（专家共识度100%）
专家建议2：选择急性期治疗有效药物进行维持治疗（专家共识度100%）
专家建议3：通常使用第2代抗精神病药维持治疗（专家共识度97%）
精神分裂症接受抗精神病药维持治疗的主要目的是预防疾病复发。几项大样本荟萃分析发现，急性期后停药组（或安慰剂组）患者的复发率显著高于维持治疗组（证据级别：1a）。其中，2020年Cochrane图书馆荟萃分析显示，上述结果在不同随访时段、不同治疗群体（如首次发作/复发）、不同药物种类及剂型、不同研究类型中均一致（证据级别：1a）。尽管有研究认为长期使用抗精神病药可能导致脑容量下降，但目前证据不足，尚不能得出统一结论。因此，有充足的循证医学证据支持精神分裂症患者急性期后应接受抗精神病药维持治疗。
对于抗精神病药的选择，几项大样本荟萃分析结果显示，目前常用的30余种口服及针剂药物相对于安慰剂均可显著降低疾病复发率，但未发现某种药物具有显著优势，药物间差异主要体现在不良反应（证据级别：1a）。选择急性期治疗有效药物进行维持治疗是最为普遍的维持治疗选药策略。一项2022年的大样本荟萃分析发现，与停药相比，原药标准剂量维持治疗和换药维持治疗均可显著降低患者的复发率，并认为使用原药维持治疗是最佳的维持治疗策略（证据级别：1a）。
由于第1代抗精神病药较易产生锥体外系不良反应，导致患者难以耐受，临床上更倾向于使用第2代抗精神病药进行维持治疗。一项2018年的荟萃分析发现，第1代抗精神病药更易导致迟发性运动障碍，且不能归因于更高的药物剂量（证据级别：1a）。然而，第2代抗精神病药更易导致体重增加等代谢相关不良反应，进而增加患者罹患心血管疾病和糖尿病等代谢性疾病的风险。综上，维持治疗阶段应重点考量药物不良反应，结合患者自身疾病风险和偏好，进行个体化的药物选择。长期治疗过程中，应定期随访心电图、血压、肝肾功能、血糖、体重、腰围及泌乳素等指标，对可能出现的不良反应进行宣教并及时干预。
专家建议4：维持治疗遵循抗精神病药单一治疗原则（专家共识度80%）
专家建议5：如果患者疗效欠佳，可以考虑两种抗精神病药联合治疗（专家共识度89%）
精神分裂症维持治疗优先考虑单一抗精神病药。尽管联用两种抗精神病药在临床实践中较为常见，考虑到其获益与风险的不确定性，专家组未就此达成共识。较多专家提出，出现“难以耐受的不良反应”或“单药疗效不佳”两种特殊情形时，可以考虑联合使用两种抗精神病药。但在第2轮调研中，专家仅就“单药疗效不佳”条目达成共识；而对于“难以耐受的不良反应”，相较于在降低原药物剂量的基础上合并用药，更多专家推荐直接换用另一种抗精神病药。此外，有较高比例的专家反对联用3种及以上抗精神病药，认为该决策在增加不良反应的同时不能取得显著疗效。有系统综述显示，多药联合维持治疗在减轻总体症状上优于单药治疗，然而亚组分析显示这一优势仅存在于开放标签和低质量RCT研究中（证据级别：1a）。目前有关抗精神病药联合维持治疗的循证证据主要来自观察性研究，但在复发风险和不良反应等主要结局指标上结果并不一致。因此，目前抗精神病药联合维持治疗的疗效和安全性尚未确定。
专家建议6：抗精神病药长效针剂（long-acting injectable antipsychotics，LAIs）有利于提高患者服药依从性，降低复发率及再住院率（专家共识度94%）
LAIs能够有效提高精神分裂症患者的治疗依从性。有系统综述显示，LAIs相较于口服抗精神病药（oral antipsychotics，OAPs）在预防复发及再住院方面优势更为显著（证据级别：1a）。此外，在促进临床症状缓解、改善社会功能和生活质量、减少不良反应及降低死亡风险方面，LAIs也展示出不亚于OAPs的临床效益。在实际临床情境中，LAIs可能因更佳的治疗依从性和连续性而带来更多益处。
通常，治疗依从性差或患者个体偏好为启用LAIs的指征，但近些年亦有观点认为，可以尽早对首次发作患者和处于病程早期的患者启用LAIs。现有研究对于早期启用LAIs的临床获益结果尚不一致，仍需要更多循证证据明确。
2.精神分裂症维持治疗的药物剂量
专家建议7：抗精神病药维持治疗剂量通常不低于最低目标剂量，但临床实践中也存在个体差异（专家共识度89%）
研究表明，精神分裂症急性期后减量维持治疗复发风险更高、总体药物耐受性更差。抗精神病药剂量国际共识研究（International Consensus Study of Antipsychotic Dosing，ICSAD）以专家共识的方式形成了常见抗精神病药急性期治疗剂量推荐。Højlund等以ICSAD中推荐的急性期目标剂量下限（lower limit，LL）作为维持治疗的标准剂量，比较了维持期标准剂量治疗、较低剂量治疗（0.5~1.0 LL）和极低剂量治疗（<0.5 LL）3种用药方案下的结局差异，发现与标准剂量治疗组相比，较低剂量、极低剂量组复发风险均显著升高，但两种低剂量方案间无显著差异，提示抗精神病药维持治疗的剂量不应过多地低于急性期治疗的标准剂量范围下限（证据级别：1a）。ICSAD中常见抗精神病药的LL如下：氯丙嗪300 mg/d，奋乃静12 mg/d，氟哌啶醇5 mg/d，利培酮4 mg/d，奥氮平10 mg/d，阿立哌唑15 mg/d，喹硫平400 mg/d，氨磺必利400 mg/d，氯氮平200 mg/d。ICSAD-2对部分药物进行了推荐剂量的更新，其中氟哌啶醇4.5 mg/d，利培酮3 mg/d，阿立哌唑10 mg/d，喹硫平300 mg/d。抗精神病药的剂量-再复发风险曲线一般呈J型或U型曲线。有研究发现，对于首次发作和复发1~2次的患者，多数常见药物的维持剂量处于0.9~1.1 WHO定义日剂量（defined daily dose，DDDs）范围时预防效果最佳（利培酮的最佳维持剂量为0.6~0.9 DDDs，与ICSAD推荐的LL基本一致）；而对于复发3次及以上患者，1.4~1.6 DDDs剂量范围预防效果最佳。需要指出的是，最佳维持剂量因人而异，临床实践中存在部分患者以更低剂量维持治疗也能获得满意疗效，此外，年龄及共病情况也是影响维持治疗剂量的重要因素。因此，个体化考虑不同患者的最低维持剂量也非常重要。
3.精神分裂症维持治疗时间
专家建议8：首次发作精神分裂症达到临床痊愈后，至少需要维持治疗 3年（专家共识度77%）
专家建议9：首次复发（第2次发作）患者维持治疗时间至少5年（专家共识度77%）
专家建议10：多次发作（复发2次及以上）患者建议终身服药（专家共识度91%）
现有研究表明，精神分裂症患者存在一定的异质性，16%~30%患者停药后可不出现疾病复发。然而，由于目前尚无可靠方法判断哪些患者适合尝试停药，美国精神病学协会指南、英国国家医疗卫生与社会服务优选研究所精神障碍系列指南等均推荐患者长期服药。然而，大量患者在临床实际诊疗过程中要求或自行减药或停药，因此提出可供临床医生参考的规范化维持治疗时长十分必要。
第一轮调研中，专家组对于首次发作患者的不同维持治疗时长（半年、1年、2年、3年或5年）均未达成共识；第二轮调研中，该问题修改为开放式，要求专家填写首次发作精神分裂症患者所需最短维持治疗时间，结果为偏态分布，中位数为3年；第三轮调研中，所有专家对首次发作精神分裂症至少需要维持治疗3年进行匿名投票，并达成共识。缺乏可靠的高级别循证证据是该问题较难形成共识的主要原因。目前尚无高质量荟萃分析或系统综述对不同维持治疗时长进行直接比较。在停药相关RCT研究中，不同研究设置的终点差异很大，也难以横向比较不同维持时长停药后复发风险。总体上，绝大部分研究以首次发作精神病/首次发作精神分裂症为研究对象，且将急性期后病情稳定且维持治疗1年作为最基本时长，发现1年后继续维持治疗对复发的预防作用优于停药。其中，一项香港首次发作精神病RCT研究队列10年长程随访发现，停药组患者的长期不良结局更高（39% 比 21%），提示维持治疗至少2年（平均3年）的远期疗效优于1年（平均2年）（证据级别：1c）。因此，首次发作精神分裂症患者临床痊愈后至少维持治疗3年具备一定的循证依据，但仍需更多研究对此进行探索。
复发是精神分裂症的常见现象。对英国精神病AESOP-10（Aetiology and Ethnicity in Schizophrenia and Other Psychoses）队列的10年随访研究提示，12.5%的患者仅有1次发作，23.2%患者症状持续未缓解，而64.3%患者会经历复发。多项荟萃分析、系统综述及RCT研究表明，既往复发次数较少的患者，此后复发风险也较低，且复发患者更能从维持治疗中获益（证据级别：2a）。因此，复发患者接受维持治疗的时长应比首次发作患者更长，但具体时长较难明确，主要原因是目前相关研究较少，证据严重不足。
4.特殊症状处理（阴性症状、认知缺陷症状、抑郁症状及强迫症状）
专家建议11：可以选用某些第2代抗精神病药（如氨磺必利、阿立哌唑等）治疗精神分裂症的阴性症状（专家共识度91%）
专家建议12：可以联合重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）治疗精神分裂症的阴性症状（专家共识度86%）
现有抗精神病药对于改善精神分裂症阴性症状的效果均不十分显著。对于有明显阴性症状的患者，可以选用某些第2代抗精神病药。其中，氨磺必利和阿立哌唑获得了较多专家的推荐。一项系统综述以奥氮平作为参照药物，发现仅氨磺必利、阿立哌唑、佐替平和帕利哌酮对阴性症状的改善作用不亚于奥氮平（证据级别：1a）。另一项RCT研究则比较了自急性期始分别使用氨磺必利、阿立哌唑、奥氮平治疗1年的疗效，发现3种药物对阴性症状均有较小的改善作用[与基线比较PANSS阴性量表得分变化分别为（-4.8±1.1）、（-2.3±1.4）、（-4.0±1.0）分]，但彼此之间无优劣之分（证据级别：1c）。一些新型抗精神病药，如卡利拉嗪、罗鲁哌酮、匹莫范色林等，具有不同于传统抗精神病药的作用机制，有望较好地改善精神分裂症的阴性症状，但仍需更大样本的临床研究进行验证。
尽管有部分指南推荐对优化抗精神病药治疗后阴性症状没有明显改善的患者联合抗抑郁药进行治疗，但仍缺乏足够循证证据支持这一方案的有效性。本次调研中，专家们亦未对此达成一致意见。一项系统综述显示，仅米氮平和美金刚作为增效药物时能有效改善难治性精神分裂症患者的阴性症状，而N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受体共激动剂则与安慰剂无明显差异（证据级别：1a）。美金刚作为NMDA受体拮抗剂，具有其独特的药理学机制：在正常生理状态下，药物不影响谷氨酸传递，仅在突触间谷氨酸浓度病理性增高时，非竞争性抑制NMDA受体的功能。
在物理干预方面，专家们就尝试联合rTMS治疗阴性症状达成共识。有系统综述发现，靶点位于左侧背外侧前额叶皮质的20 Hz rTMS和10 Hz rTMS均能显著改善阴性症状（20 Hz：标准均值差=-0.45，95%CI：-0.79~-0.12；10 Hz：标准均值差=-0.43，95%CI：-0.68~-0.18）（证据级别：1a）。但相关研究样本量均较小，技术参数异质性较大，仍待更进一步的研究明确。一项伞形综述（umbrella review）指出，疗程至少3周的靶向背外侧前额叶皮质的高频率、高强度rTMS干预可能是改善精神分裂症阴性症状的最佳rTMS技术方案。
专家建议13：可以联合认知矫正技术（cognitive remediation，CR）治疗精神分裂症的认知缺陷症状（专家共识度83%）
专家建议14：可以尝试联合rTMS治疗精神分裂症的认知缺陷症状（专家共识度74%）
目前已有的抗精神病药对于精神分裂症相关认知障碍的改善效果有限。尚有多种涉及不同神经递质系统的促认知药物正在研发中。CR是一种基于行为训练的干预措施，其形式和内容多样。已有较多证据显示CR可有效改善精神分裂症认知缺陷（证据级别：1a）。此外，rTMS技术也被探索性地用于治疗精神分裂症认知障碍，但现有研究证据对于rTMS改善认知功能的结果之间存在不一致性，这可能与具体技术范式异质性、各研究关注的认知功能领域及使用的认知范式不同有关。受询专家对此亦持相对保守的态度，仅获得74%专家推荐（26%中立，63%同意，11%强烈同意）。
一项系统综述显示，rTMS对于精神分裂症相关认知障碍可能有微小的改善作用（标准均值差=0.25，95%CI：0.01~0.49），但纳入研究的样本量较小，对结果的解读仍需谨慎。有研究发现，rTMS改善工作记忆、执行功能和语言功能的效果相对优于其他认知领域。然而，也有研究显示rTMS干预后精神分裂症患者在不同工作记忆认知范式中的表现并不优于对照组。因此，仍需更多研究和实践检验rTMS改善精神分裂症认知缺陷的有效性。
专家建议15：如果精神分裂症患者存在明显抑郁症状，而抑郁继发于幻觉妄想等精神病性症状或抗精神病药不良反应，建议调整现有抗精神病药治疗方案（专家共识度94%）
专家建议16：如果精神分裂症的抑郁症状为中度-重度抑郁，建议联合抗抑郁药治疗和（或）心理治疗（专家共识度97%）
专家建议17：如果精神分裂症患者伴有重度抑郁，且存在消极言行，建议住院治疗，联合抗抑郁药和（或）改良电休克疗法（modified electroconvulsive therapy，MECT）治疗为主（专家共识度89%）
抑郁障碍是精神分裂症的常见共病，与患者不良预后、低生活质量及自杀风险相关；约1/5精神分裂症患者存在显著抑郁症状。抑郁症状可能来自于精神分裂症症状，也可能由抗精神病药副作用导致，在这些情况下，可以考虑调整药物治疗方案。对于同时符合抑郁障碍诊断标准的精神分裂症患者，联合使用抗抑郁药在改善抑郁症状及阴性症状方面有微弱优势（证据级别：1a），并可降低其全因死亡率（证据级别：2c）。认知行为疗法等心理治疗方法对于改善精神分裂症患者抑郁症状也有潜在帮助（证据级别：1a）。近年来，MECT也常被用于精神分裂症伴发重度抑郁的治疗（证据级别：1b）。
专家建议18：如果精神分裂症患者存在明显强迫症状，则首先审视强迫症状与精神病性症状及抗精神病药关系，调整抗精神病药治疗方案（专家共识度97%）
专家建议19：联合SSRI类抗抑郁药治疗精神分裂症的强迫症状（专家共识度97%）
精神分裂症患者共病强迫障碍的情况并不罕见。有系统综述显示，约10.5% 尚未接受药物治疗的首次发作精神分裂症患者同时患有强迫障碍；约34.0%的首次发作精神分裂症患者出现了不满足强迫障碍诊断标准的强迫症状。氯氮平、利培酮和奥氮平等部分第2代抗精神病药与强迫症状的出现和加重有关。因此，我们建议，应首先考量强迫症状与疾病本身及抗精神病药治疗的关系，并考虑是否需要调整目前抗精神病药治疗方案。强迫症状的临床处理较为困难，如果调整或优化目前治疗方案并不能显著改善精神分裂症患者的强迫症状，可以考虑联合选择性5-HT再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）治疗，35名专家中，30名（85.7%）专家推荐舍曲林，24名（68.6%）专家推荐氟伏沙明。三环类抗抑郁药氯米帕明具有较好的抗强迫作用，但该药的不良反应发生率较高，容易发生药物相互作用，因此，专家们也不推荐使用氯米帕明治疗精神分裂症的强迫症状。
5.心理治疗及社会干预治疗
专家建议20：抗精神病药维持治疗基础上联合心理治疗（如认知行为疗法及家庭治疗等）（专家共识度91%）
在药物维持治疗的基础上联合心理治疗有助于改善精神分裂症阳性症状、认知功能、社会功能等多维度症状表现。一项系统综述显示，常规治疗辅以认知行为疗法有助于降低疾病复发率；接受常规治疗辅以社会认知互动训练的患者，阳性症状与阴性症状量表得分均更低、社会功能得分更高（证据级别：1a）。支持性心理治疗旨在从情绪支持、症状管理、自我知觉及日常生活能力改善等多方面辅助治疗精神分裂症；家庭治疗可以增强家庭内部的理解与支持，提高对疾病的认识，并以此改善患者社会功能、降低疾病复发率（证据级别：1a）。本专家共识所询35名专家中，32名（91.4%）专家认为心理治疗对于辅助精神分裂症维持治疗有益。其中，31名（96.9%）专家推荐认知行为疗法，29名（82.9%）专家推荐支持性心理疗法，28名（80.0%）专家推荐家庭治疗。
专家建议21：抗精神病药维持治疗基础上联合社会干预（如职业技能训练及社交技能训练等）（专家共识度94%）
为提高患者生活质量，在控制疾病症状的同时，还需重视患者的社会功能、职业功能恢复情况。精神分裂症患者失业率显著高于普通人群，而失业或可进一步引起患者病耻感及抑郁情绪，对治疗产生不利影响。职业康复（vocational rehabilitation，VR）旨在帮助精神分裂症患者就业，患者在就业前接受短期职业培训，以为正式工作做好准备，有助于降低患者及其家庭疾病负担，帮助患者回归社会。家庭心理教育及针对患者的健康教育通过宣教，使患者及家属了解疾病、药物相关知识及复发预防措施，可有效降低疾病复发率及再住院率（证据级别：1a），提高患者的社会及职业功能（证据级别：1b）。社交技能训练旨在通过言语及非言语沟通技能训练，缓解患者的社交压力、助其发展社会关系。相比常规治疗，药物治疗辅以社交技能训练可以更好地改善患者的阴性症状、降低疾病复发率（证据级别：1a）。
三、总结与展望
本共识围绕精神分裂症维持治疗相关临床问题展开，涵盖了药物选择、药物剂量、减药或停药、特殊症状处理以及非药物治疗等多个方面，对国内各级医疗机构（尤其基层医院）的精神科临床实践具有指导作用和参考价值。目前，部分临床问题（如精神分裂症维持治疗时长问题）尚存在较大争议，循证证据尚不充分，临床实践中也多有分歧，即使经过多轮函询，专家间尚不能达成完全一致，期待未来出现更多围绕这些问题开展的高质量临床研究。本共识也存在一些不足之处，如：专家组缺乏多学科团队参与，匿名调研结果存在学科局限性；另外，由于精神分裂症自身存在的异质性，共识未能形成更具有针对性和可操作性的临床决策推荐。本共识将在未来持续更新，以期最大限度地满足临床需求。
指导委员会：江开达（上海交通大学医学院附属精神卫生中心）、金华（美国加州大学圣地亚哥分校医学院）、赵靖平（中南大学湘雅二医院精神病学科）、于欣（北京大学第六医院）、李春波（上海交通大学医学院附属精神卫生中心）
专家组成员（以姓氏汉语拼音字母排序）：程宇琪（昆明医科大学第一附属医院）、董芳（首都医科大学附属北京安定医院）、郭文斌（中南大学湘雅二医院精神病学科）、何红波（南方医科大学附属广东省人民医院）、胡少华（浙江大学医学院附属第一医院）、李冠军（上海交通大学医学院附属精神卫生中心）、李清伟（同济大学附属同济医院）、李毅（华中科技大学同济医学院附属精神卫生中心）、刘寰忠（安徽医科大学附属巢湖医院）、刘志芬（山西医科大学第一医院）、陆峥（同济大学附属同济医院）、马现仓（西安交通大学第一附属医院）、马小红（四川大学华西医院）、蒲城城（北京大学第六医院）、邵春红（复旦大学附属华山医院）、盛建华（上海交通大学医学院附属精神卫生中心）、石川（北京大学第六医院）、施慎逊（复旦大学附属华山医院）、司天梅（北京大学第六医院）、宋学勤（郑州大学第一附属医院）、谭云龙（北京回龙观医院）、王传跃（首都医科大学附属北京安定医院）、王化宁（空军军医大学西京医院）、王惠玲（武汉大学人民医院）、王继军（上海交通大学医学院附属精神卫生中心）、王强（四川大学华西医院）、吴仁容（中南大学湘雅二医院精神病学科）、夏炎（哈尔滨医科大学附属第一医院）、熊祖伦（合肥市第四人民医院）、杨甫德（北京回龙观医院）、姚志剑（南京医科大学附属脑科医院）、易正辉（上海交通大学医学院附属精神卫生中心）、郑英君（广州医科大学附属脑科医院）、朱刚（中国医科大学附属第一医院）、朱海兵（广州医科大学附属番禺中心医院）
工作组/执笔组成员：薛菁心（上海交通大学医学院附属精神卫生中心）、马相宜（上海交通大学医学院附属精神卫生中心）、赵宇晴（上海交通大学医学院附属精神卫生中心）、项琼（上海交通大学医学院附属精神卫生中心）、李春波、江开达、刘登堂
本文编辑：常静
