研究人员发现，最初用于治疗癌症的 IDO1 抑制剂也可能有助于治疗阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病。
IDO1 抑制剂原本是用于治疗癌症的药物，但通过改善大脑代谢，它显示出治疗阿尔茨海默病的潜力。这可能导致不仅能控制神经退行性疾病，而且可能逆转其症状的疗法。
抗癌药物和阿尔茨海默氏症研究根据宾夕法尼亚州立大学、斯坦福大学和国际合作团队的研究人员最近的研究，一种用于治疗癌症的药物有望成为治疗阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病的新疗法。
科学家们发现，通过阻断一种名为吲哚胺-2,3-双加氧酶 1（简称 IDO1）的特定酶，他们可以在模拟阿尔茨海默病的模型中挽救记忆和大脑功能。该研究结果发表在8 月 22 日的《科学》杂志上，表明目前正在开发用于治疗多种癌症（包括黑色素瘤、白血病和乳腺癌）的 IDO1 抑制剂可以重新用于治疗神经退行性疾病的早期阶段——这是首次用于治疗缺乏预防性治疗的慢性疾病。
研究人员发现，通过阻断一种名为吲哚胺-2,3-双加氧酶 1（简称 IDO1）的特定酶，他们可以在模拟阿尔茨海默病的模型中挽救记忆和大脑功能。照片从右到左：Melanie Reynolds、宾夕法尼亚州立大学的 Dorothy Foehr Huck 和 J. Lloyd Huck 生物化学和分子生物学早期职业主席、宾夕法尼亚州立大学博士候选人 Praveena Prasad、宾夕法尼亚州立大学实验室经理兼研究科学家 Brenita Jenkins。图片来源：Michelle Bixby/宾夕法尼亚州立大学
IDO1抑制剂：神经退行性疾病的新希望“我们表明，IDO1 抑制剂具有很高的潜力，这种药物已经属于正在开发的癌症治疗药物，可用于治疗阿尔茨海默氏症，”宾夕法尼亚州立大学 Dorothy Foehr Huck 和 J. Lloyd Huck 生物化学和分子生物学早期职业主席、论文合著者 Melanie McReynolds 表示：“在衰老的更广泛背景下，神经系统衰退是无法更健康地衰老的最大共同因素之一。了解和治疗神经系统疾病的代谢衰退不仅会影响被诊断出患有该病的人，还会影响我们的家庭、我们的社会、我们的整个经济。”
McReynolds 解释说，阿尔茨海默病是最常见的痴呆症类型，这是一个涵盖所有与年龄相关的神经退行性疾病的总称。根据美国疾病控制和预防中心的数据，到 2023 年，多达 670 万美国人患有阿尔茨海默病，预计到 2060 年，该病的患病率将增加两倍。
研究人员利用临床前模型（含有淀粉样蛋白和 tau 蛋白的体外细胞模型、体内小鼠模型和阿尔茨海默病患者的体外人体细胞）证明，阻止 IDO1 有助于恢复星形胶质细胞（为神经元提供代谢支持的星形脑细胞）中健康的葡萄糖代谢。图片来源：Michelle Bixby/宾夕法尼亚州立大学
针对大脑代谢来对抗阿尔茨海默病斯坦福大学医学院爱德华 F. 和艾琳皮姆利神经病学和神经科学教授兼研究论文的资深作者 Katrin Andreasson 表示：“抑制这种酶，特别是使用之前已在人类癌症临床试验中进行过研究的化合物，可能是在保护我们的大脑免受衰老和神经退行性疾病损害方面迈出的一大步。”
阿尔茨海默病影响大脑中控制思维、记忆和语言的部分，这是突触和神经回路逐渐不可逆转地丧失的结果。随着病情的发展，症状可能会从轻度记忆丧失增加到失去沟通和对环境作出反应的能力。McReynolds 说，目前对该病的治疗侧重于控制症状和减缓进展，方法是针对大脑中淀粉样蛋白和 tau 斑块的积聚，但目前还没有批准的治疗方法来对抗该病的发作。
利用 IDO1 抑制研究阿尔茨海默病的新方法“科学家们一直在研究我们认为的大脑自身运作方式问题的下游效应，”宾夕法尼亚州立大学博士生、论文合著者 Praveena Prasad 指出：“目前可用的疗法正在努力去除肽，这些肽可能是我们可以在它们开始形成斑块之前针对的更大问题的结果。我们证明，通过针对大脑的新陈代谢，我们不仅可以减缓这种疾病的进展，还可以逆转这种疾病的进展。”
研究人员利用临床前模型——含有淀粉样蛋白和 tau 蛋白的体外细胞模型、体内小鼠模型以及阿尔茨海默病患者的体外人体细胞——证明，阻止 IDO1 有助于恢复星形胶质细胞（为神经元提供代谢支持的星形脑细胞）中健康的葡萄糖代谢。
探索神经退行性疾病的代谢干预措施IDO1 是一种酶，能将色氨酸（火鸡中含有的同一种分子能让人昏昏欲睡）分解成一种叫做犬尿氨酸的化合物。人体产生犬尿氨酸是连锁反应的第一部分，称为犬尿氨酸途径（KP），该途径在人体向大脑提供细胞能量的过程中起着关键作用。研究人员发现，当 IDO1 产生过多的犬尿氨酸时，它会降低星形胶质细胞中为神经元提供能量所需的葡萄糖代谢。抑制 IDO1 后，对神经元的代谢支持增加，并恢复其功能。
研究人员在几种阿尔茨海默病病理模型（即淀粉样蛋白或 tau 积累）中开展了这项研究，发现阻断 IDO1 的保护作用跨越了这两种不同的病理。他们的研究结果表明，IDO1 可能也与其他类型的病理疾病有关，例如帕金森病痴呆以及被称为 tauopathies 的广泛渐进性神经退行性疾病，Paras Minhas 解释说，他是纪念斯隆凯特琳癌症中心的现任住院医师，在斯坦福医学院获得神经科学医学和博士学位，也是该论文的第一作者
Minhas 强调：“大脑非常依赖葡萄糖来为许多过程提供能量，因此失去有效利用葡萄糖进行新陈代谢和产生能量的能力会引发新陈代谢衰退，尤其是认知能力衰退。通过这次合作，我们能够准确地看到神经退化如何影响大脑的新陈代谢。”
有关此项研究的更多信息，请参阅斯坦福大学利用脑代谢药物逆转阿尔茨海默氏症患者的认知能力下降。
参考文献：“恢复海马葡萄糖代谢可挽救阿尔茨海默病患者的认知能力”，作者：Paras S. Minhas、Jeffrey R. Jones、Amira Latif-Hernandez、Yuki Sugiura、Aarooran S. Durairaj、Qian Wang、Siddhita D. Mhatre、Takeshi Uenaka、Joshua Crapser、Travis Conley、Hannah Ennerfelt、Yoo Jin Jung、Ling Liu、Praveena Prasad、Brenita C. Jenkins、Yeonglong Albert Ay、Matthew Matrongolo、Ryan Goodman、Traci Newmeyer、Kelly Heard、Austin Kang、Edward N. Wilson、Tao Yang、Erik M. Ullian、Geidy E. Serrano、Thomas G. Beach、Marius Wernig、Joshua D. Rabinowitz、Makoto Suematsu、Frank M. Longo、Melanie R. McReynolds、Fred H. Gage 和 Katrin I。 Andreasson，2024 年 8 月 23 日，Science。DOI ：10.1126/ science.abm6131
另一位宾夕法尼亚州立大学的作者是实验室经理 Brenita Jenkins。其他合著者包括斯坦福大学的 Amira Latif-Hernandez、Aarooran S. Durairaj、Qian Wang、Siddhita D. Mhatre、Travis Conley、Hannah Ennerfelt、Yoo Jin Jung、Edward N. Wilson、Frank M. Longo、Takeshi Uenaka 和 Marius Wernig；索尔克生物研究所的 Jeffrey R. Jones、Ryan Goodman、Traci Newmeyer、Kelly Heard、Austin Kang 和 Fred H. Gage；庆应义塾大学的 Yuki Sugiura 和 Makoto Suematsu；普林斯顿大学的 Ling Liu 和 Joshua D. Rabinowitz ；加州大学旧金山分校的 Erik M. Ullian；旗帜太阳健康研究所的 Geidy E. Serrano 和 Thomas G. Beach。
霍华德休斯医学研究所汉娜 H. 格雷研究员项目教职人员阶段和 Burroughs 欢迎基金 PDEP 转职为教职人员项目为宾夕法尼亚州立大学的此项工作提供了资金。
来源：宾夕法尼亚州立大学
免责声明：康嘉年華致力于健康常识分享，内容根据公开资料编辑，版权归原作者；如有侵权请在线留言删除。文章旨在介绍健康科学进展，不能作为治疗方案；如需精准健康指导，请至正规医院诊疗。
