埃默里大学的研究人员发现细菌对常见消毒剂具有普遍的耐药性，但他们发现了一种能有效对抗医院内顽固病原体的新化合物，有望改善卫生策略。

该研究还发现了针对铜绿假单胞菌的有效杀菌剂。

最近的一项研究表明，一种主要的细菌病原体对医院和家庭常用的清洁剂中的活性成分表现出广泛的抗药性。

这项研究最近发表在《ACS 传染病》杂志上，由埃默里大学的化学家领导。它表明，耐多药铜绿假单胞菌对清洁剂的抵抗力令人吃惊，这种病原体在医院环境中尤其令人担忧。

该研究还发现了对铜绿假单胞菌非常有效的杀菌剂，包括埃默里大学与维拉诺瓦大学合作开发的一种新型化合物。研究人员描述了这些杀菌剂与目前使用的大多数消毒剂的作用方式有何不同。

“我们希望我们的研究结果能够帮助指导医院重新考虑病房和其他设施的卫生规程，”埃默里大学化学教授、这项研究的资深作者威廉·伍斯特 (William Wuest) 表示：“我们还希望，我们对这些细菌菌株的新作用机制的发现可能有助于未来消毒产品的设计。”

该研究的第一作者是 Christian Sanchez（他在埃默里大学攻读化学博士学位时从事这项工作，毕业后加入了山福德大学任教）和埃默里大学微生物学博士生 German Vargas-Cuebas。

“病原体对清洁剂的耐药性是一个经常被忽视的领域，”Vargas-Cuebas 说：“但它是一个重要的研究领域，特别是随着全球抗生素耐药性病原体的增加。”

维拉诺瓦大学化学教授凯文·明比奥勒 (Kevin Minbiole) 是该论文的共同资深作者。

季铵化合物（QAC）是家用和医院清洁剂中常见的活性成分，包括一些消毒喷雾和液体、抗菌消毒湿巾和肥皂。

“有几种 QAC 已经作为主力消毒剂使用约 100 年，在大多数家庭和医院的前线，”Wuest 说：“人们很少对它们的结构进行修改，因为它们长期以来对许多常见细菌、病毒、霉菌和真菌都十分有效，而且制造起来非常简单和便宜。”

Wuest 实验室是 QAC 和其他消毒剂研究领域的领军人物，Wuest 和他的同事发现的一个问题是，一些细菌菌株正在对 QAC 产生耐药性，这种趋势可能会给医院的卫生带来严重问题。

据美国疾病控制与预防中心 (CDC) 统计，美国每年发生超过 280 万例抗生素耐药性感染，导致超过 35,000 人死亡。

美国疾病控制与预防中心将耐多药铜绿假单胞菌列为美国在COVID-19大流行期间感染增加的七种病原体之一，且感染率仍高于大流行前的水平。

铜绿假单胞菌在世界范围内每年导致超过50万人死亡，被世界卫生组织列为高度优先病原体。

铜绿假单胞菌常见于环境中，包括土壤和淡水中。医院环境中的水库可能包括排水管、水龙头、水槽和设备清洗器。虽然这种细菌通常不会影响健康人，但它可能导致囊性纤维化患者和免疫功能低下者感染，例如烧伤、癌症和许多其他严重疾病的患者。由于铜绿假单胞菌能够在这些设备表面形成生物膜，因此使用导管等侵入性设备的患者也面临风险。

与其他革兰氏阴性细菌一样，铜绿假单胞菌也被包裹在另一层脂肪外膜中，该外膜可充当保护性胶囊，因此更难杀死。

QAC在四条碳链的中心有一个氮原子。简单来说，氮中心带正电的头部被包裹在铜绿假单胞菌和许多其他细菌和病毒中的脂肪酸带负电的磷酸盐吸引。碳链的头部就像矛尖一样，刺入保护性脂肪膜和内细胞膜，导致病原体分解。

研究人员对沃尔特里德国家军事医疗中心作为多重耐药菌库和监测网络的一部分从世界各地的医院收集的20 种不同的耐药铜绿假单胞菌菌株进行了测试。

结果表明，所有 20 种菌株均至少部分对 QAC（大多数一线清洁剂中的常见活性成分）具有抗性，并且 80％ 的菌株对 QAC 具有完全抗性。

“这种机制已经起作用 100 年了，它主要通过切开病原体的内外膜并将其摧毁，”Wuest 说：“我们惊讶地发现，现在这种机制似乎不再起作用了。”

Wuest 理论称，清洁剂使用不当可能是导致抗药性的一个因素。

“QAC 不会立即杀死细菌，”他解释道：“使用后，一定要等上四五分钟再擦掉这些清洁剂。使用正确的浓度也很重要。如果使用不当，一些细菌可能会存活下来，从而导致它们产生耐药性。”

他补充说，在新冠肺炎疫情期间大量使用清洁剂，可能给铜绿假单胞菌和其他一些难以杀死的病原体提供了更多产生耐药性的机会。

在这篇论文中，研究人员还测试了多药耐药性铜绿假单胞菌菌株对 Wuest 和 Minbiole 实验室开发的一种新型季磷化合物 (QPC) 的耐药性。结果表明，该化合物可高效杀死所有 20 种耐药性铜绿假单胞菌菌株。

Vargas-Cuebas 说道：“即使在低浓度下，它也能发挥出惊人的效果。”

研究人员证明，他们的新型 QPC 不是通过刺穿铜绿假单胞菌的保护性外壳来发挥作用，而是通过扩散穿过外膜，然后选择性地攻击内层细胞膜。

“这是违反直觉的，”Wuest 评论道：“你可能会认为，使用传统杀菌剂去除两层膜是杀死铜绿假单胞菌更有效的方法。为什么被动扩散通过外膜并集中攻击内膜会使我们的 QPC 化合物更有效？我们还不知道。这就像一个魔术。”

他们表明，同样的机制也是两种商用防腐剂有效性的基础：奥替尼啶（在欧洲更常用作医院防腐剂）和洗必泰（漱口水中的常见成分）。

Wuest 和同事计划继续研究这种新发现的机制如何对抗一系列病原体，以及如何将其转化为新的杀菌剂和医院及其他环境中更有效的清洁规程。

“我们的工作为消毒剂研究急需的创新铺平了道路。”Wuest 说。

该论文的其他作者包括埃默里大学研究生 Marina Michaud、埃默里大学本科生 Shehreen Siddiqui 以及埃默里大学博士毕业生 Ryan Allen 和 Kelly Morrison-Lewis。

此项研究由美国国立卫生研究院资助。

参考文献：Christian A. Sanchez、Germán G. Vargas-Cuebas、Marina E. Michaud、Ryan A. Allen、Kelly R. Morrison-Lewis、Shehreen Siddiqui、Kevin PC Minbiole 和 William M. Wuest 撰写的“针对铜绿假单胞菌的高效杀菌剂揭示了革兰氏阴性细菌的新机制见解”，2024 年 10 月 23 日，ACS 传染病。DOI：10.1021/acsinfecdis.4c00433

来源：埃默里大学

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