大家好！今天我们来了解一篇《Innovations in hydrogel-based manufacturing: A comprehensive review of direct ink writing technique for biomedical applications》发表于《Advances in Colloid and Interface Science》。水凝胶因其独特性质在多领域备受关注，而3D打印中的直接墨水书写（DIW）技术为水凝胶制造带来新机遇。它能精确控制水凝胶沉积，在生物医学应用中极具潜力。本综述将详细探讨DIW技术原理、水凝胶材料、打印参数以及在组织工程、伤口敷料和药物输送等方面的应用。
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一、水凝胶与3D打印技术概述
（一）水凝胶特性
水凝胶是一种三维聚合物网络，具有亲水性。它通过化学和/或物理交联过程合成，这种网络结构使其能够吸收和保留大量水分，同时保持结构完整性。例如，在一些组织工程应用中，水凝胶的这种特性使其能够模拟生物组织的环境。水凝胶的物理、化学和机械特性可调节，这使得它在药物输送、组织工程、抗雾涂层等多个领域都有应用前景。
（二）3D打印优势
3D打印作为一种增材制造技术，通过逐层沉积材料创建三维物体。它具有显著优势，如材料利用高效，相比传统的减材制造方法大大减少了材料浪费。同时，它能够定制物体的几何形状，复杂的形状和设计都能轻松实现，这在制造个性化医疗产品等方面具有重要意义。
（三）DIW技术特点
DIW是一种专门的3D打印技术，特别适用于水凝胶打印。它允许对水凝胶墨水进行精确的逐层沉积，具有数字控制的优势，能够定制高精度的打印图案。并且，它的低墨水消耗和高效的材料利用符合3D打印的资源节约特性，其灵活性还简化了复杂结构的制造过程。但它也有局限性，比如受限于墨水的粘弹性特性，要求水凝胶在通过打印喷嘴时具有合适的流动性和粘度。
二、水凝胶在DIW中的潜力
（一）良好适应性
水凝胶在DIW中具有很大的潜力。它的流变特性使其能够适应不同的粘度和剪切稀化特性，从而可以通过细喷嘴挤出，制造出复杂且个性化的3D结构，这些结构能够很好地模拟生物组织和所需的配置。例如，一些水凝胶能够模拟细胞外基质（ECM）的环境，促进细胞的相互作用和生长，为组织工程提供了理想的支架。水凝胶还能够封装生物活性分子、生长因子、药物甚至活细胞，实现靶向药物输送和增强组织再生等功能。而且，水凝胶具有生物降解性，能够在一段时间内逐渐降解，这对于临时植入物和药物释放系统非常有利。
（二）自然和合成水凝胶
1、自然水凝胶
自然水凝胶来源广泛，如胶原蛋白、明胶、壳聚糖、海藻酸盐和透明质酸等。这些水凝胶具有生物相容性，能够被生物组织很好地接受，并且在医学或生物环境中引发不良反应的可能性极小。例如，由海藻酸盐、明胶和透明质酸组成的复合水凝胶被用于再生全厚度软骨缺陷。
它们还能为细胞粘附、增殖和分化提供有利环境，促进组织再生，加速伤口愈合，并引发抗炎反应。同时，自然水凝胶具有生物降解性，但与合成水凝胶相比，机械强度可能较低，在一些需要结构强化的应用中可能受到限制。
2、合成水凝胶
合成水凝胶具有独特的优势，其机械强度、肿胀动力学、降解动力学和生物活性等特性可高度调节。例如，一种由聚己内酯和聚环氧乙烷组成的合成水凝胶墨水被用于DIW生产3D物体，在生物医学应用中显示出很大的潜力。
然而，部分合成水凝胶可能存在生物相容性问题，如引发免疫反应或毒性反应，并且一些可能不具有生物降解性，这在某些生物医学应用中可能是一个挑战。
三、3D打印和直接墨水书写
（一）3D打印技术分类
3D打印技术分为接触式和非接触式方法。非接触式3D打印方法包括选择性激光烧结（SLS）、选择性激光熔化（SLM）、喷墨3D打印和电子束熔化（EBM）等；接触式3D打印方法包括材料挤出（ME）、立体光刻（SLA）和数字光处理（DLP）等。其中，材料挤出是一种常用的接触式3D打印技术，它通过喷嘴或挤出头将材料以受控的方式沉积到构建平台上，逐层构建物体。DIW是材料挤出技术中用于挤出液体或糊状墨水的方法，适用于打印非固体丝状的材料。
（二）DIW打印过程
DIW在水凝胶打印中，是将水凝胶基墨水通过喷嘴挤出到基底上，逐层构建3D结构。墨水通常由聚合物、水和有时还包括生物活性成分如生长因子或细胞组成，并且需要具有适当的粘度和流变特性，以确保在打印过程中的准确沉积和结构完整性。
（三）DIW应用领域
DIW在生物医学领域有广泛的应用，包括组织工程、器官芯片、软机器人、药物输送和生物打印等。例如，在组织工程中可用于制造软骨、骨、皮肤和血管等功能性组织构造；在药物输送方面，能够创建具有精确控制释放特性的水凝胶结构。然而，DIW在应用中也面临一些挑战，如选择合适的水凝胶配方具有复杂性，并且在保持水凝胶结构的高分辨率打印和确保打印后细胞的高存活率方面存在困难。
四、直接墨水书写的打印参数
（一）喷嘴直径和几何形状
喷嘴直径和几何形状是影响3D打印质量的关键因素。较小的喷嘴直径能够实现更高的分辨率，打印出更精细的特征，但也可能增加喷嘴堵塞的风险。不同的喷嘴几何形状可以优化不同的打印任务，例如，某些几何形状更适合创建支撑结构或实现特定的表面光洁度。
（二）层高度
层高度决定了每个沉积层的厚度。较低的层高度可以提高打印分辨率，使打印出的物体具有更精细的细节，但会增加打印时间，尤其是对于复杂或大型的打印物体。
（三）打印速度
打印速度影响材料沉积的速率和打印质量。过快的打印速度可能导致墨水没有足够的时间粘附到前一层，造成不均匀沉积、层间错位和打印精度下降；而较慢的打印速度则可以实现更精确的墨水沉积，适合制造复杂或对细节要求较高的物体。
（四）打印温度
打印温度对水凝胶基材料的3D打印过程至关重要。它影响墨水的流变特性、粘度和凝胶化行为。合适的打印温度能够确保墨水在打印过程中的稳定性，防止喷嘴堵塞和不一致的流动，同时也与层间的良好粘附密切相关。如果温度过高或过低，都会导致打印质量下降。
（五）材料流动和压力
精确控制材料的流动和压力对于水凝胶基材料的3D打印至关重要。压力过大可能导致过度挤出，造成材料浪费、细节丢失和层间粘附不良；压力不足则会导致不均匀沉积和层间结合力弱。因此，需要在材料流动和压力之间找到平衡，以确保打印质量。
（六）打印路径和图案
打印路径和沉积图案会影响打印对象的机械性能和孔隙率。合理选择打印路径可以增强层间粘附，减少分层风险；不同的沉积图案（如线条、网格、螺旋等）会提供不同的填充密度和分布，从而影响打印物体的重量、灵活性和刚性等特性。
（七）环境因素
环境因素（如湿度、温度和空气流通）对水凝胶材料的3D打印过程有显著影响。高湿度可能导致水凝胶吸收过多水分，改变其流变特性，影响打印质量；低湿度可能使墨水干燥或不稳定。温度也会影响墨水的一致性和粘度，而适当的空气流通可以帮助散热，防止打印机部件过热，并驱散打印过程中产生的气味。
五、水凝胶DIW的流变学考虑
（一）剪切稀化行为
剪切稀化是水凝胶墨水的关键流变特性。在剪切力作用下，水凝胶的粘度会降低，使其更容易流动，这在打印过程中有利于墨水通过喷嘴并实现均匀沉积。当剪切力停止时，墨水又能迅速恢复其较高的粘度，保持沉积后的形状和结构完整性。这种特性使得水凝胶墨水特别适合用于3D打印，尤其是在组织工程等对精度要求较高的应用中。
（二）屈服应力
屈服应力是衡量墨水是否适合DIW的重要因素，包括静态屈服应力和动态屈服应力。静态屈服应力是指墨水从静止状态开始流动所需的应力，动态屈服应力是指维持流体流动所需的最小应力。水凝胶需要克服屈服应力才能从喷嘴挤出，并在打印过程中保持形状，防止墨水在打印机闲置阶段不受控制地流动。
（三）流动性
水凝胶墨水的流动性需要在粘性和流体性之间取得平衡。它既要足够粘稠以在打印过程中保持形状，又要足够流体以能够通过打印机喷嘴挤出，从而确保精确的墨水沉积和无堵塞的打印过程。
六、水凝胶DIW在生物医学中的应用
（一）组织工程
3D打印水凝胶在组织工程中具有重要作用。它能够精确控制细胞和生物材料的空间排列，克服了传统水凝胶在组织工程应用中的一些挑战。例如，通过使用DIW技术，一些研究人员制造出了具有特定机械和功能特性的3D水凝胶支架，用于肝脏组织工程、软骨修复等。然而，在应用中仍需关注生物相容性、机械性能和稳定性等问题，确保3D打印水凝胶与细胞和组织的兼容性，以及在长期使用过程中的稳定性和功能完整性。
（二）伤口敷料
水凝胶在伤口敷料方面具有多种优势，如保持伤口湿润、促进细胞迁移、血管生成和防止感染等。3D打印水凝胶进一步提升了伤口敷料的定制性和功效。例如，利用芦荟凝胶和纤维素纳米纤维（CNFs）制造的3D结构，具有良好的湿稳定性和孔隙率，可作为潜在的3D伤口敷料。同时，在应用中需要考虑水凝胶的稳定性和降解速率，确保其在伤口愈合过程中能够持续发挥作用，并且不会对伤口造成不良影响。
（三）药物输送系统
水凝胶是一种理想的药物输送平台，能够实现药物的控释。3D打印水凝胶结合了精确结构控制和生物活性物质整合的优势，能够制造出具有特定药物释放动力学的结构。例如，一些研究通过DIW技术将药物负载到水凝胶结构中，实现了药物的持续释放。然而，在药物输送应用中，需要确保水凝胶的生物相容性和安全性，同时要实现足够的打印分辨率以精确控制药物释放，以及保证水凝胶在长时间内的稳定性和药物释放动力学的一致性。
七、结论与展望
DIW作为一种革命性的增材制造技术，在水凝胶制造和生物医学应用中具有巨大的潜力。通过精确的材料沉积，它能够创建出满足各种生物医学需求的复杂3D结构。未来，随着打印技术的不断成熟和材料科学的进步，DIW的应用领域有望进一步拓展，不仅在医疗领域，还可能在非医疗领域得到更广泛的应用。跨学科的合作也将进一步提高DIW技术的精度、速度和规模，为解决更多领域的问题提供创新的解决方案。
八、一起来做做题吧
1、水凝胶的合成主要通过以下哪种过程？
A. 物理交联过程
B. 化学交联过程
C. 化学和 / 或物理交联过程
D. 聚合过程
2、3D 打印技术相比传统减材制造方法的主要优势不包括以下哪项？
A. 材料利用高效
B. 能够定制几何形状
C. 生产速度更快
D. 可减少材料浪费
3、以下哪种不是自然水凝胶的优点？
A. 生物相容性好
B. 机械强度高
C. 具有生物活性
D. 生物降解性
4、水凝胶在 DIW 中能够实现以下哪种功能？
A. 仅模拟生物组织环境
B. 封装生物活性分子和细胞，但无法实现靶向药物输送
C. 封装生物活性分子、细胞并实现靶向药物输送和增强组织再生
D. 仅用于制造复杂结构，无其他生物功能
5、以下哪种是接触式 3D 打印方法？
A. 选择性激光烧结（SLS）
B. 电子束熔化（EBM）
C. 材料挤出（ME）
D. 喷墨 3D 打印
6、DIW 技术在水凝胶打印中的主要挑战不包括以下哪项？
A. 选择合适的水凝胶配方复杂
B. 实现高分辨率打印困难
C. 确保打印后细胞高存活率
D. 打印速度慢
7、以下哪个打印参数主要影响打印结构的精度和质量，且较小尺寸可实现更高分辨率但可能增加堵塞风险？
A. 层高度
B. 打印速度
C. 喷嘴直径和几何形状
D. 打印温度
8、如果打印过程中出现墨水没有足够时间粘附到前一层，可能是以下哪个参数设置不合理？
A. 层高度
B. 打印速度
C. 打印温度
D. 材料流动和压力
9、以下哪种流变特性使水凝胶墨水在打印过程中有利于通过喷嘴并实现均匀沉积，且停止剪切力后能恢复形状和结构完整性？
A. 剪切稀化行为
B. 屈服应力
C. 流动性
D. 粘性
10、水凝胶墨水从静止状态开始流动所需克服的应力是指？
A. 动态屈服应力
B. 静态屈服应力
C. 剪切应力
D. 流动应力
参考文献：
Baniasadi H, et al. Innovations in hydrogel-based manufacturing: A comprehensive review of direct ink writing technique for biomedical applications. Adv Colloid Interface Sci. 2024 Feb;324:103095.
