医学进步能否攻克HIV难关？

Tania Louis

生物学博士、《瞰创新》撰稿人

自1981年以来，艾滋病已经在全球盛行了40多年。以现有的医疗条件下艾滋病无法彻底治愈，还没有任何一种药物可以完全杀灭并清除感染者体内病毒，或者让病毒永远处于休眠状态。然而，目前有3例AIDS患者得到了治愈。治愈他们的方法是什么？同样的治疗方法是否适用于其他患者？HIV真的可以被“治愈”吗？

如今，患者可以在携带HIV病毒的情况下存活，但艾滋病无法被治愈。这是由于HIV属于逆转录病毒，可以将病毒DNA插入宿主细胞中。

然而，有三名病人似乎书写了“治愈”故事，而他们均为治疗白血病或淋巴癌而接受了骨髓移植手术。

然而，受风险、手术过程、疗效等部分因素的制约，骨髓移植这一治疗方法难以实现大规模应用。

病毒拥有强大的适应能力，开发疫苗之路道阻且长，而且并非所有临床试验都得出了确切的结论。

我们虽离治愈遥遥无期，但暴露前预防（PreP）等手段可以大大降低感染风险，并使我们在不传染他人的情况下与病毒共存。

2020年起，新冠病毒（SARS-CoV2）开始成为人们重点关注的传染病，其“风头”甚至盖过了人类免疫缺陷病毒（HIV）。其实，HIV已然盛行40多年，致死人数约4000万人。在之前的文章中，我们探讨了获得性免疫缺陷综合症（AIDS）在全球的现状，并总结了治疗和预防方面的进展。今年2月，科学期刊《自然》（Nature）发表了一篇文章，介绍了一名表现出对艾滋病病毒1型（HIV-1）持续抑制的患者[1]。这不免让人开始重新思考这一根本性问题：HIV可以被“治愈”吗？

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骨髓移植和HIV

得益于三联疗法的出现，艾滋病如今已被视为一种慢性疾病——患者可以在携带HIV病毒的情况下存活，但艾滋病无法被治愈。这是由于HIV属于逆转录病毒，可以将其DNA插入宿主细胞中。病毒基因组会长期潜伏在人体细胞内，一旦停止治疗，病毒增殖就会重新启动。诸多研究都聚焦于这种不断增加的机制，尽管我们对其了解不断加深[2]，但仍旧无法有效消除它。当然，存在极个别例外情况。

图片来源：PI France - HIV病毒颗粒的三维重建

对于癌症或艾滋病等以顽固著称的疾病，治愈总是显得遥不可及。即便能够保证病毒的长时间抑制，也难以确保这一现状的持久性。绝大多数情况下，专家只会使用“缓解”一词来描述病情的良好进展，仅在患者经过极长的稳定阶段后，才会使用“治愈”一词。究竟多长时间稳定才算治愈？没有统一规定，具体判定因患者而异。

然而，世界上有三名病人似乎书写了“治愈”故事，而他们均接受了类似的治疗。第一位病人名为Timothy Brown，俗称“柏林病人”[3]。Timothy身患白血病，于2007年接受了骨髓移植治疗，以替换自身血细胞。由于其体内的HIV病毒数量已被成功抑制，医生于2008年停止了三联疗法，直到他去世（2020年），都未出现反弹[4]。10年后的2016年，“伦敦病人”Adam Castillejo为了治疗淋巴癌，接受了骨髓移植手术。与“柏林病人”类似，他的HIV治疗也在第二年终止，并在自那之后的五年多内一直保持稳定[5]。今年2月，名单上又新增了一位匿名的“杜塞尔多夫病人”。为了对抗白血病，他于2013年接受了骨髓移植手术，并在2018年停止了抗逆转录病毒治疗，至今没有复发。这些移植手术与HIV病毒之间究竟有什么样的联系？也许分子生物学可以帮助我们找到答案。

“这些为数不多的HIV治愈案例更多具备研究意义，而非为病人直接带来治愈希望。”

HIV病毒需要进入细胞内部才能实现感染。其中，病毒表面的包膜起到关键作用。病毒包膜可被视为一把分子“钥匙”，用于打开细胞表面对应的“锁”，如存在于T4淋巴细胞上的CD4受体。不过，除了主受体CD4之外，病毒包膜还可以作用于副受体CXCR4蛋白或CCR5蛋白。在柏林、伦敦和杜塞尔多夫病人的移植手术中，骨髓捐赠者均经过了精挑细选。除了与受体相容之外，他们都拥有一个具有CCR5Δ32基因突变的供体，它能阻止HIV病毒进入细胞。接受移植后，所有三名患者的免疫系统都用携带这种突变的骨髓进行了自我重建，相当于他们体内的细胞重新对HIV病毒关上了大门。

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绝佳的治疗方法

治愈HIV的想法固然令人激动，然而，受部分因素的制约，骨髓移植这一治疗方法难以实现大规模应用。首先，手术过程极其繁琐，有10%的死亡率和明显的副作用。当常规治疗对癌症已经不起效果时，通常才会诉诸于骨髓移植手术。对HIV患者而言，三联疗法无疑在效益和风险上拥有更好的平衡。

此外，骨髓移植的供体既需要与受体相兼容（从铺天盖地的骨髓捐献宣传中就能看出，这本身已经十分困难[6]），又要是Δ32突变的载体。这种突变十分罕见，虽然不同人口中的占比不同，但一百个人中，最多也就只有一个，可谓是“百里挑一”。另一种方法是进行混合移植，即混合部分兼容的自体脐带造血干细胞和异体造血干细胞。这种方法在2017年被用于治疗一名携带HIV病毒并患有白血病的混血女性。截止2023年3月，她的HIV治疗已经停止两年以上，但检测表明她体内的病毒仍旧处于无法检测到的水平[7]。可见，这种“缓解”方法有望成为“治愈”手段！

图片来源：PI France

并非所有接受骨髓移植的病人都能治愈HIV，媒体也未对这些失败的案例予以太多关注。无论原因是出在移植本身或是癌症[8]，还是由于病毒使用了辅受体CXCR4从而放弃了CCR5 [9]，成功都只是个例。

因此，正如那些似乎天生就能抑制住病毒的个别患者一样[10]，这为数不多的几例HIV治愈案例更多具备研究意义，而非为病人直接带来治愈希望。此外，病毒的适应能力也为疫苗的开发带来了复杂的挑战：以最近终止的Mosaico研究为例，所有潜在HIV疫苗的III期临床试验都以失败而告终[11]。当然，即便我们离治愈遥遥无期，也并不意味着HIV就令我们束手无策。上期文章中提到的暴露前预防，即PreP，可以大大降低感染的风险[12]，而且，当前的治疗方法也能使患者在不传染他人的情况下与病毒共存[13]。

作者

Tania Louis

编辑

Meister Xia

1. https://www.nature.com/articles/s41591-023–02213x

2. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1879625723000019

4. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0802905

5. https://www.thelancet.com/journals/lanhiv/article/PIIS2352-3018(20)30069–2/fulltext

6. https://www.dondemoelleosseuse.fr/

7. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00173–3

8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26423196/

9. https://academic.oup.com/cid/article/68/4/684/5055336

10. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6816117/

11. https://www.aidsmap.com/news/feb-2023/mosaico-trial-closure-shifts-vaccine-focus-neutralising-antibodies

12. https://www.aides.org/prep