【CMT&CHTV 文献精粹】
导语：本文探讨了一种新的治疗策略，通过靶向NLRP3信号通路来减轻心肌炎引发的心律失常和心脏重构。这项研究不仅为心肌炎的病理机制提供了新见解，而且为临床治疗提供了潜在新靶点，有望改善患者治疗效果和预后。
心肌炎是一种由心脏组织炎症引起的非缺血性心肌病，其临床表现多样，从无症状到心力衰竭和致命性心律失常不等。在心肌炎患者中，约30%的室性心律失常起源于右心室流出道（RVOT），但其具体机制尚不明确。近年来，NLRP3炎症体在心肌炎症反应中的作用逐渐被认识，但其在心肌炎相关心律失常中的作用尚待深入研究。
2024年4月，《Journal of Biomedical Science》杂志发表了一篇题为《Targeting NLRP3 signaling reduces myocarditis-induced arrhythmogenesis and cardiac remodeling》的文章，阐述了NLRP3炎症体在心肌炎诱导的心律失常和心脏重构中的核心作用，并展示了通过靶向NLRP3信号通路来减轻这些病理变化的可能性。
研究方法
本研究旨在探索NLRP3信号通路在心肌炎诱导的心律失常和心脏重构中的作用及其潜在的治疗价值。研究中，将雄性Lewis大鼠分为对照组和实验组，实验组通过尾静脉注射肌球蛋白肽诱导心肌炎，部分实验组大鼠在第8至21天每天接受NLRP3抑制剂MCC950（10 mg/kg）治疗，以评估其对心肌炎和心律失常的影响。
研究结果
心脏功能与结构的改变本研究首先观察到心肌炎显著影响了心脏功能，具体表现为实验组大鼠的左室射血分数（LVEF）较对照组显著降低，同时伴随着室性早搏（PVC）频率的升高。这些变化在RVOT和RVA区域尤为显著，提示心肌炎可能通过特定的心脏区域影响心脏功能。MCC950治疗有效地改善了这些心脏功能障碍，提升了LVEF，并降低了PVC的发生率。
图1 室性早搏和室性心动过速的发生率
炎症反应与NLRP3表达进一步的组织病理学分析揭示了心肌炎增加了心脏组织中炎症细胞的浸润，特别是在RVOT和RVA区域。此外，NLRP3的表达在心肌炎组中上调，且在RVOT区域的表达高于LV，这表明NLRP3可能在心肌炎诱导的心律失常中发挥关键作用。
图2 NLRP3信号通路在心肌炎中发挥作用的潜在机制
电生理特性的改变在电生理层面，实验组RVOT的心肌细胞表现出了显著的电生理特性改变，包括更长的动作电位持续时间（APD90）、更大的晚期钠电流（INa-Late）、更大的逆向钠-钙交换电流以及更小的L型钙电流（ICa-L）。这些改变可能导致心肌细胞的兴奋性增加，从而促进心律失常的发生。
钙离子和钠离子处理的异常心肌炎还导致了RVOT心肌细胞内钙离子处理的异常，包括肌浆网内钙离子水平的降低、钙离子瞬变的减少以及钙离子泄漏的增加。这些变化影响了心肌细胞的正常收缩和舒张功能，进而可能导致心律失常。此外，实验组RVOT心肌细胞的细胞内钠离子水平也升高，这可能进一步扰乱了心肌细胞的电生理平衡。
氧化应激和信号通路的激活研究还发现，心肌炎诱导的氧化应激反应增强，表现为活性氧物质（ROS）水平的升高，这可能对心肌细胞造成损伤并促进心律失常。同时，NLRP3炎症体的激活导致了下游信号通路的激活，包括钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（CaMKII）的上调，这可能进一步加剧了心肌细胞的功能障碍。
MCC950治疗的积极效果MCC950治疗显著减轻了上述心肌炎引起的电生理和钙离子处理异常。具体来说，MCC950降低了INa-Late、减少了NCX活性，并提高了ICa-L，同时减少了ROS的产生和CaMKII的激活，从而有助于恢复正常的心脏电生理特性和钙离子稳态。
总结
本研究直接针对NLRP3信号通路进行干预，提供了心肌炎相关心律失常治疗的新视角。通过实验性动物模型，本研究不仅证实了NLRP3在心肌炎诱导的心律失常中的关键作用，还展示了MCC950作为一种潜在治疗手段的疗效。这对于临床治疗心肌炎患者，尤其是那些伴有心律失常的患者，具有重要的指导意义。
参考文献
Chin CG, Chen YC, Lin FJ, et al. Targeting NLRP3 signaling reduces myocarditis-induced arrhythmogenesis and cardiac remodeling[J]. J Biomed Sci. 2024 Apr 22;31(1):42. doi: 10.1186/s12929-024-01032-7
编辑：薄荷
二审：清扬
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排版：半夏
