前些日子为大家介绍了“癌王”胰腺癌的重大突破，今天再来聊一聊被称为“小癌王”的胆道恶性肿瘤（BTC）有什么进展。
当“起病隐匿，早期症状不明显，侵袭力强，异质性强”这一串描述出现时，可想而知，BTC的治疗有多棘手。
手术是目前唯一可以根治BTC的方法，然而现实却是残酷的：约90%的患者就诊时即为晚期，早已失去了手术的机会。
对于这部分患者而言，晚期系统治疗的疗效也令人失落。几十年来，化疗是BTC的主要治疗方案，近几年，免疫治疗的出现终于让这一局面有了起色，依托于KEYNOTE-996研究及TOPAZ-1研究的数据，免疫治疗联合双药化疗成为晚期一线标准治疗，但仅一年左右的中位总生存期依旧让人揪心。
面对晚期BTC的生存困局，应该从何处猛攻、突围？今天要向大家介绍的这两项研究，或许可以给大家打开新的视角。
巧借经验，联合致胜：延长OS，提高ORR，化不可切为可切肝内胆管癌是BTC的一种，同时也是第二大常见的原发性肝癌。
近年来，仑伐替尼、PD-1/PD-L1单抗及FOLFOX-HAIC（即使用奥沙利铂、亚叶酸钙和5-氟尿嘧啶进行肝动脉灌注化疗）联合治疗晚期肝细胞癌中显示出显著疗效，不仅提高了客观缓解率（ORR），还显著延长了患者OS。这一经验十分值得借鉴，但目前该方案对不可切除的肝内胆管癌的疗效鲜有报道。
近期，我国中山大学肿瘤防治中心郭荣平教授团队回顾性分析了28名接受仑伐替尼联合度伐利尤单抗及FOLFOX-HAIC一线治疗ICC患者的疗效和安全性，展现出巨大的潜力。
研究显示，仑伐替尼联合度伐利尤单抗及FOLFOX-HAIC治疗中位OS达17.9个月（95%C 5.7～30.1），中位PFS为11.9个月（95%CI 6.7～17.1），对比历史数据，结果喜人。
并且更让我们激动的是，其展现出了强效缩瘤的效果，在23例可评估肿瘤反应的患者中，根据RECIST 1.1和mRECIST标准评估的ORR分别为39.1%和65.2%。根据mRECIST标准评估的疾病控制率（DCR）达91.3%，其中2例患者达到了完全缓解（CR）、13例患者达到部分缓解（PR）。
这意味着这一治疗方案或可成为转化治疗方案！通过转化治疗，我们可以将不可切除的局晚期患者转化为外科技术层面或肿瘤学意义上可以切除的患者，通俗点来说，让患者变得可以动手术，并且可以切的干净（达到R0），切实的让手术发挥出改善预后的作用。直击痛点，从根源上改变肝内胆管癌现状。
在本研究中，3例患者在治疗后出现肿瘤缩小或分期下降，并最终接受了根治性切除术。
当然，想要在治疗上做加法，一定要考虑安全性的问题。在本研究中≥3级不良反应发生率为46.5%，这个数值低于已获批于一线的TOPAZ-1研究（75.7%，度伐利尤单抗联合GC方案化疗），研究者们认为这可能是HAIC作为局部化疗手段比全身化疗更为安全、入组人群的不同等原因所导致的。
总之，度伐利尤单抗联合仑伐替尼及FOLFOX-HAIC显示出良好的抗肿瘤活性和可控的不良反应，或可成为不可切除肝内胆管癌患者的新型一线治疗选择，期待未来能够开展大型前瞻性研究进一步验证。
精准导向，创新药物：二线治疗OS破15个月要想改善晚期BTC患者的预后，除了刚刚所介绍的在一线猛发力之外，补足二线治疗的弹药也是重中之重，要知道对于一线治疗后病情进展的BTC患者，后续化疗的中位OS仅为6-9个月。
但是，对于异质性如此之强的肿瘤，想要寻找到对所有患者均起效的新策略，似乎有点不切实际，在靶向治疗飞速进展的今天，定点爆破似乎是最优解。2b期HERIZON-BTC-01研究的成功证实了这一理论。
Zanidatamab是一种针对HER2的双特异性抗体，可与两个不重叠的HER2结构域结合并交联相邻的HER2蛋白，展现出良好的抗HER2疗效。
在队列1中，Zanidatamab二线治疗HER2扩增（IHC 2+/3+）的BTC患者中位OS为15.5个月（95% CI，10.4-18.5），相较于历史数据，延长近2倍。肿瘤控制能力也非常出色，确认的ORR高达41.3%，中位缓解持续时间达14.9个月（95% CI，7.4~NR）。
并且HER2表达越高，患者的疗效越好：
IHC 3+肿瘤患者的确认的ORR为51.6%，中位OS达18.1个月；IHC 2+肿瘤患者的确认的ORR为5.6%，中位OS达5.2个月。这一信息将会为临床用药提供指导性建议。
安全性方面同样展现出积极的信号，在所有87名患者（队列1和队列2）中，≥3级治疗相关不良反应（TRAE）发生率为21%，无患者患者因TRAE死亡。
今年5月底，FDA已接受了Zanidatamab的生物制品许可申请（BLA），并授予其优先审评资格，用于先前接受过治疗的、不可切除的、局部晚期或转移性HER2阳性胆道癌患者。该药物有望成为第一款获批用于BTC的HER2靶向药。
最后想说，我们知道，BTC病友存在很多未被满足的临床需求，但医疗从业者们正如本文中所介绍的那样，在快马加鞭的开拓新思路、开发新药物，并取得了一定的成果，尽管挑战仍然存在，但相信未来新的治疗方案会逐步打破传统的治疗瓶颈，咚咚也将持续跟进报导，希望大家都能捱到新天地。
