导语：非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一种与代谢综合征紧密相关的慢性肝病，可进展为肝硬化和肝细胞癌。目前，针对NASH的治疗选择有限，亟需安全有效的药物疗法。Pegbelfermin（聚乙二醇化重组人成纤维细胞生长因子21类似物）作为一种新型治疗候选药物，已在早期研究中显示出对NASH患者肝脏脂肪含量和纤维化的积极影响。本文将详细梳理FALCON 2研究，这是一项针对NASH合并代偿性肝硬化患者的随机、双盲、安慰剂对照的2b期临床试验，旨在评估Pegbelfermin的疗效和安全性。

研究背景：

NASH作为非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的进展形式，其特征是肝脏中5%或更多的脂肪沉积、炎症和肝细胞损伤，可能伴有或不伴有纤维化。在美国，约1%-2%的成年人患有NASH，特别是那些已经发展到肝硬化阶段的患者，他们面临更高的不良预后风险。目前，尚无批准用于治疗NASH的药物，因此，开发能够减缓、停止或逆转NASH进程的治疗手段显得尤为迫切。Pegbelfermin作为一种PEG化的非细胞分裂激素，能够调节能量代谢，先前的研究表明它在小鼠模型中对NASH疾病活动有改善作用。

研究方法：

FALCON 2研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的2b期临床试验，共纳入155名符合条件的成年患者，他们均经活检确认患有NASH和4期纤维化（代偿性肝硬化）。研究设计为每周一次皮下注射Pegbelfermin（10mg、20mg或40mg）或安慰剂，持续48周，随后进行4周的随访。主要终点是在第48周时，NASH临床研究网络（CRN）纤维化评分改善1个或更多阶段，且NASH未恶化。此外，还包括了组织学和非侵入性测量脂肪肝、纤维化和肝损伤/炎症的次要终点。

研究结果：

在155名随机分配的患者中，154名接受了治疗。结果显示，Pegbelfermin组在第48周时，24%至28%的患者达到了主要终点，而安慰剂组为31%，但差异未达到统计学显著性（P=0.361）。在改善NASH活动评分方面，Pegbelfermin组比安慰剂组更为频繁，主要归因于减少的小叶炎症。在肝硬化（磁共振弹性成像）和脂肪肝（磁共振成像-质子密度脂肪分数）的改善方面，Pegbelfermin组的比例也略高于安慰剂组，但这些差异同样没有统计学意义。在20mg和/或40mg Pegbelfermin组中，与安慰剂相比，平均N端Ⅲ型胶原蛋白前肽、丙氨酸转氨酶和天门冬氨酸转氨酶的数值较低。严重不良事件在Pegbelfermin组比安慰剂组更频繁，但没有一个与治疗直接相关。

总结讨论：

FALCON 2研究未能达到其主要终点，即通过活检评估的NASH CRN纤维化1个或更多阶段的改善，且NASH未恶化。然而，探索性分析表明，在非侵入性成像和生物标志物终点方面，Pegbelfermin治疗减少了疾病活动和纤维化。尽管Pegbelfermin在该研究中的疗效有限，但其安全性和耐受性得到了证实。研究结果表明，Pegbelfermin可能对NASH患者有一定的疗效，但需要进一步的研究来确定其在NASH治疗中的地位。此外，FALCON 2的数据将有助于指导未来针对NASH和代偿性肝硬化患者的研究，这些患者迫切需要能够逆转肝硬化并预防相关并发症的安全有效治疗方法。

参考文献：

Abdelmalek MF, Sanyal AJ, Nakajima A, et al. Pegbelfermin in Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis and Compensated Cirrhosis (FALCON 2): A Randomized Phase 2b Study[J]. Clin Gastroenterol Hepatol. 2024;22(1):113-123.e9.

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