生酮饮食通过一种新发现的分子信号通路增强突触功能，改善了衰老小鼠的记忆力，这种通路涉及酮体，特别是 β-羟基丁酸 (BHB)。未来的研究旨在通过针对特定通路，在没有饮食的情况下复制这些益处。

了解这些机制可以为增强记忆力提供新的目标，甚至可能不需要生酮饮食。

生酮饮食在节食者中既有支持者也有批评者，但不可否认的是，它对小鼠的记忆力有科学证据支持。在他们的研究中，巴克大学的科学家和智利大学的团队发现了这种高脂肪、低碳水化合物饮食如何增强老年小鼠的记忆力。他们发现了一种改善突触功能的新型分子信号通路，揭示了这种饮食对大脑健康和衰老的益处。这些发现发表在 2024 年 6 月 5 日的《细胞报告医学》上，为在分子水平上针对记忆效应提供了新途径，而无需生酮饮食或其副产品。

“我们的研究表明，生酮饮食对大脑功能有广泛的益处，我们提供了一种作用机制，为在衰老过程中维持和改善这种功能提供了一种策略。”该研究资深作者、智利大学教授、老年科学大脑健康和代谢中心主任兼巴克研究所兼职教授 Christian González-Billault 博士说。

“我们之前的研究表明，生酮饮食可以延长老龄小鼠的健康寿命和记忆力，这项新研究表明，我们可以从老年动物开始，改善衰老大脑的健康状况，而且变化会相对较快地发生。”医学博士、哲学博士约翰·纽曼 (John Newman) 表示，他在巴克研究所的实验室与冈萨雷斯-比洛博士合作进行了这项研究。纽曼既是巴克研究所的助理教授，也是加州大学旧金山分校的老年病学家。“这是迄今为止对生酮饮食和小鼠衰老大脑最详细的研究。”

一个多世纪以前，研究人员发现，吃得少的老鼠寿命更长。纽曼说：“我们现在知道，控制寿命并不是吃得少，”而是与细胞内的信号有关，这些信号会根据可用的营养物质打开或关闭特定的通路。其中许多通路与衰老有关，例如控制蛋白质周转和新陈代谢。

这些信号中的一些是酮体，它由乙酰乙酸 (AcAc)、β-羟基丁酸 (BHB) 和含量少得多的丙酮组成。这些分子通常在肝脏中产生。当葡萄糖供应不足时，它们就会增加，无论是由于热量限制、剧烈运动还是低碳水化合物摄入（例如生酮饮食）。

七年前，纽曼领导的团队发表了第一个证明这一概念的证据：如果生酮饮食使小鼠在成年期的大部分时间里接触到更高水平的酮体，那么它可以帮助它们活得更长，并以更健康的方式衰老。“随着年龄的增长，对它们健康最显著的影响是它们的记忆力得到了保留；甚至可能比它们年轻时更好。”

这项研究旨在解答生酮饮食的哪一部分产生了效果，以及它如何在分子水平上影响大脑以改善记忆力，这项研究由 González-Billault 领导，与巴克研究所的科学家合作。生酮饮食的小鼠摄入的热量中 90% 来自脂肪，10% 来自蛋白质，而控制饮食的小鼠摄入的蛋白质量相同，但脂肪只有 13%。测试小鼠年龄超过两岁，属于“高龄”，它们接受了一周的生酮饮食，并与控制饮食交替进行一周，以防止小鼠暴饮暴食和肥胖。

González-Billault 表示，生酮饮食的好处是通过对小鼠进行的神经生理学和行为实验来证明的，这些实验测试了老年动物记忆生成、存储和检索机制的效果。当这些实验表明生酮饮食似乎有利于记忆突触的运作时，他们与巴克教授、蛋白质组学和质谱中心主任 Birgit Schilling 博士合作，深入研究了海马体中这些突触的蛋白质组成。

“令人惊讶的是，我们发现生酮饮食导致突触蛋白质发生巨大变化。”Schilling表示，更令人惊讶的是，这种变化是在相对较短的饮食接触后开始的（仅在饮食一周后进行测试），并且随着时间的推移变得更加明显（六周和一年后再次进行测试）。

进一步的测试表明，在突触中，一种特殊的信号通路（蛋白激酶 A，对突触活动至关重要）被生酮饮食激活。研究小组随后在分离的细胞中表明，生酮饮食中产生的主要酮体 BHB 似乎正在激活这一通路。González-Billault 说，这导致了一种想法，即酮体（特别是 BHB）不仅作为能量来源发挥着关键作用，而且作为信号分子也发挥着关键作用。

“BHB 几乎肯定不是唯一起作用的分子，但我们认为这是了解生酮饮食和酮体如何发挥作用的重要部分，”纽曼说：“这是第一项真正将酮体的深层分子机制与改善衰老大脑联系起来的研究。”

纽曼指出，展望未来，下一步将是看看是否可以通过单独使用 BHB 来实现同样的记忆保护，或者可能通过直接操纵蛋白激酶 A 信号通路来实现更有针对性的保护。“如果我们能够通过在正确的细胞中操纵该信号通路来重现对突触功能和记忆的一些宏观影响，”“我们最终甚至不需要吃生酮饮食。”

来源：巴克老龄化研究所

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