关键点
1.脑静脉血栓形成（CVT）患者可能有各种临床表现，包括头痛、局部神经功能缺损、癫痫发作、意识状态异常和昏迷。
2.CVT 是一种神经学紧急情况，需要及时的治疗。
3.CVT 的诊断通过放射学检查确认。计算机断层扫描和磁共振静脉成像是最常用的成像工具。
4.CVT 治疗的主要手段是抗凝治疗，即使在与 CVT 相关的脑实质内出血的情况下也是如此。
5.依诺肝素可能比普通肝素更适合用于抗凝治疗。
6.尽管进行了充分的抗凝治疗，但病情恶化的患者可能是血管内干预的候选者，包括血栓切除术和窦内溶栓。
引 言
脑静脉血栓形成（CVT）是排出大脑血液的静脉通道发生血栓形成的情况（见图41.1）。CVT包括脑静脉窦血栓形成和皮层静脉血栓形成。通常，它与其他导致血栓形成的疾病有关，但并非罕见，其原因仍然不明。CVT通常表现为孤立性头痛，但也必须考虑为脑缺血、出血甚至昏迷的原因。CVT的影像学表现可能很隐匿，但很重要，因为忽视它们可能会带来灾难性的后果。多年来，CVT的治疗建议一直存在争议，抗凝治疗仍然是主要治疗手段，血管内治疗越来越普遍。总的来说，CVT的预后是较好的；如果早期治疗，复发率很低。
Figure 1:
流行病学
脑静脉血栓形成（CVT）是一种罕见的疾病，影响着不同的患者群体。成人CVT的发病率估计每年大约为每百万人中有5到15.7人。
大多数估计认为CVT约占所有中风的不到1%。国际脑静脉和硬脑膜窦血栓形成研究（ISCVT）是最大的多中心合作项目，连续招募了15岁以上有影像学确认的有症状CVT患者，收集了来自24个国家和89个中心的624名患者的数据，发现了以下CVT的流行病学数据：中位年龄为37岁（年龄范围16-86岁），74%为女性。在成人人群中，CVT主要是年轻和中年女性的疾病。受影响女性较多可能与口服避孕药、妊娠和产后相关的激素风险有关。
加拿大儿童缺血性中风登记处（CPISR）是最大的儿童CVT登记处之一，涉及加拿大16个儿童三级护理中心，收集了0至18岁儿童160例放射学确认的CVT连续病例的数据。这些数据显示儿童CVT的发病率约为每百万人中有6.7人。在160名儿童中，54%不到1岁（其中43%不到1个月大），54%为男性。儿童CVT人群主要涉及非常年幼的儿童，而在成人CVT中看到的女性的较多比例在儿童CVT人群中并不存在。
病理生物学
脑静脉血栓形成（CVT）被认为有多种原因，然而即使经过广泛的检查，仍有近30%的CVT诊断仍然属于特发性。
国际脑静脉和硬脑膜窦血栓形成研究（ISCVT）发现，血栓形成倾向（34.1%）和口服避孕药（54%，针对育龄女性的总体数据）占CVT病因的相当大一部分。
其他重要的CVT病因包括产后（14%，针对育龄女性的总体数据）和妊娠（6%，针对育龄女性的总体数据）。此外，感染（特别是耳、鼻窦、口腔、面部和颈部的感染）占CVT病例的12%，恶性肿瘤（中枢神经系统内外的实体瘤和血液学肿瘤）在ISCVT人群中导致了7%的CVT。
关于遗传原因，Marjot等人进行了26项研究的荟萃分析。这包括1,183名CVT患者，探讨了六个基因，并证明了CVT与两个基因之间存在统计学上显著的关联：因子V Leiden变异（比值比=2.40；95%置信区间，1.75-3.30；P <.00001）和凝血酶原基因突变（比值比=5.48；95%置信区间，3.88-7.74；P <.00001）。
需要重视的是，超过44%的受试者被发现有一个以上CVT的原因，值得在探索CVT原因时注意，以期预防复发。
表41.1总结了CVT的常见原因。
表 41.1（脑静脉窦血栓形成的常见原因）
·口服避孕药（尤其是与吸烟、肥胖和/或促凝血疾病联合使用时）、激素替代疗法、生育药物、天冬酰胺酶化疗、他莫昔芬、类固醇、雄激素
·红细胞增多症、血小板增多症、阵发性睡眠性血红蛋白尿
·蛋白C、S或抗凝血酶III缺乏；因子V因子V Leiden变异；凝血酶原基因突变；抗磷脂综合征（狼疮抗凝物/抗心磷脂抗体）；肾病综合征；高同型半胱氨酸血症
·脑炎；脑膜炎；脑膜炎；乳突炎；中耳炎；鼻窦炎；口腔、面部和颈部感染
·血管炎、系统性红斑狼疮、韦格纳肉芽肿、结节性多动脉炎、炎症性肠病、贝赫切特病、血栓性闭塞性脉管炎、结节病
·侵入静脉窦的中枢神经系统肿瘤、血液学癌症、骨髓增生性疾病、鼻咽癌、脑膜瘤、头颈部肿瘤、由恶性肿瘤引起的高凝状态
·妊娠和产后
·头部损伤、腰穿、神经外科手术
·硬脑膜动静脉瘘
与成人数据相比，儿童中CVT最常见的原因是感染。在CPISR数据中，急性感染最常见于新生儿（1个月以下的儿童；84%）。围生期并发症（51%）和脱水（30%）也是新生儿人群中CVT的常见原因。
在较大的儿童中（超过1个月但小于18岁），慢性疾病是最常见的危险因素，尤其是结缔组织疾病（23%）、血液疾病（20%）和癌症（13%）。
与成人数据类似，CPISR数据发现，是新生儿（20%）和儿童（54%）CVT的重要原因。
临床表现
CVT的临床表现多样，这是CVT诊断中的一个挑战。CVT引起症状的两个主要机制是：(1)静脉引流受阻导致静脉压增高，破坏血脑屏障，血管源性水肿，以及缺血性或出血性中风；
(2)静脉压增高导致蛛网膜颗粒对脑脊液的吸收减少，随后发生脑积水和/或颅内压增高（ICP）。由于静脉引流减少，脑血容量增加也会导致ICP升高。
在CVT患者中，头痛是最常见的表现，头痛在几小时到几天内逐渐加剧，尽管也有报道描述了突发性头痛和偏头痛型头痛。重要的是，在ISCVT队列中，25%的确诊CVT患者出现了孤立性头痛，没有其他神经学发现或ICP升高的迹象。需要考虑的是，腰穿后持续性头痛可能是CVT，因为极少数情况下，脑脊液引流可能诱发CVT。
当CVT确实导致ICP增高时，患者通常表现为以下神经学症状：视乳头水肿，复视（最常见原因是外展神经麻痹），卧位加重的头痛，恶心/呕吐，以及精神症状。因为特发性颅内高压的症状经常模仿CVT，所以当怀疑特发性颅内高压时，评估CVT至关重要。
除了ICP增高的迹象外，脑缺血或出血后的局部神经功能缺损也是CVT患者的重要临床表现。实际上，30%到40%的CVT患者表现为脑内出血。局部脑损伤的实际症状归因于静脉缺血的部位，因此是多变的，但包括局部肌力减弱，感觉变化，视野缺损，以及失语症。
在CVT中，进一步混淆这一情况的是，上矢状窦，CVT中最常受累的脑静脉结构，引流两个大脑半球，因此当血栓形成时可能导致双侧缺损，使神经定位复杂化。CVT患者中一小部分但临床重要的患者是深部CVT患者。影响基底节或丘脑的CVT通常是双侧的，可能导致静脉缺血或出血。影响大脑深部的CVT往往更为严重，并迅速导致严重缺损，包括精神状态改变和昏迷。
癫痫发作也可能发生在CVT的背景下。在ISCVT中，39%的患者发生了癫痫发作。在儿童中，据报道44%的CVT患者发生了癫痫发作。
海绵窦是一组独特的脑静脉窦。它们是位于大脑基底部的深部双侧结构，包含颈内动脉、眼静脉、蝶骨分支以及中脑浅静脉以及第三、第四、第五（V1、V2）和第六颅神经。
影响海绵窦的静脉血栓形成与这些脑神经的麻痹有关，导致复视和眼肌麻痹，以及疼痛、眼睑下垂、结膜水肿和眼球突出。由于静脉引流不良导致的眼内压增高可能导致视乳头水肿和视力丧失。可能会发生发热、眼周水肿以及第五（V1）和第二（V2）脑神经分布的感觉丧失。大多数海绵窦血栓形成与感染有关，通常由金黄色葡萄球菌引起，尽管肺炎链球菌、革兰氏阴性杆菌、厌氧菌以及偶尔的真菌感染可能是罪魁祸首。通过上、下眼静脉的面静脉和翼腭丛的静脉引流为面部感染传播到海绵窦提供了一条途径，海绵窦高度网状化，可以作为细菌的储存库。
蝶窦和筛窦感染也可能导致海绵窦的脓毒性血栓形成。中耳炎、牙科和乳突感染很少与海绵窦静脉血栓形成有关。非感染性海绵窦血栓形成的原因包括Tolosa-Hunt综合征（海绵窦和上眼静脉的肉芽肿性炎症）、Cogan综合征（多动脉炎伴CVT）、外伤、脑膜瘤和鼻咽肿瘤。通过海绵窦内的静脉窦传播到对侧眼睛的症状可能在最初表现的24到48小时内发生，并且是海绵窦血栓形成的特征性表现。
脓毒性横窦血栓形成可能发生在乳突炎的背景下，通常涉及乙状窦，并扩展到横窦和颈静脉。如果主要的横窦受累，可能会发生继发脑积水，因为脑脊液从蛛网膜颗粒吸收的最终共同途径是通过矢状窦、乙状窦和颈静脉。感觉性失语症可能是左侧（或优势侧）横窦血栓形成的表现特征。多个颅神经 病变和/或脉动性耳鸣可以是横窦和/或颈静脉血栓形成的表现特征。Gradenigo综合征是中耳炎、第六脑神经麻痹和颞部/眼眶后疼痛的三联症，高度提示横窦血栓形成。涉及横窦血栓形成最常见的微生物是变形杆菌种、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、假单胞菌和厌氧菌种。
表 41.2 常见的脑静脉血栓综合征
CVT位置
上矢状窦
横窦
脑皮层静脉
深静脉系统
海绵窦
在儿童中，除了在新生儿中癫痫发作更为常见外，CVT的临床表现与成人相似。在CPISR数据库中，71%的新生儿（1个月以下的儿童）患有归因于CVT的癫痫发作，相比之下，非新生儿只有48%，15岁以上的CVT患者只有44%。
诊断
CVT是一种发病少且临床表现多样的疾病，这两者都可能使诊断复杂化。
CVT的诊断延迟并不罕见；因此，在适当的临床环境中必须保持高度的怀疑。
CVT的诊断始于彻底的患者病史和体格检查。在这些调查中发现的要素有助于确定必要的实验室和放射学评估。
CVT诊断的关键是直接成像脑静脉系统。计算机断层扫描静脉造影（CTV）和磁共振静脉造影（MRV）都已在CVT中进行了研究；它们被发现在CVT中是等效的成像技术。图41.2A展示了在T2磁共振成像（MRI）上的窦汇处的CVT，以及在MRV上的左横窦处（图41.2B，白色箭头）。
Figure 2: 截图 2024-06-01 21-06-12
图41.3为MRV，显示上矢状窦从起始到窦汇的完全充盈缺损。
与CTV相关的缺陷包括辐射暴露、对比剂过敏和在肾功能衰竭中的有限使用。
MRV在起搏器患者中的使用受到限制，并且需要大量的时间，并在紧急神经学评估中是不适用的。
在MRV和CTV成像中，区分血栓形成与静脉发育不全（特别是横窦）或静脉蛛网膜颗粒可能会使解释变得复杂。。实质MRI序列可以有助于做出这种区分（表41.3），并且特别适用于诊断海绵窦血栓形成。
表 41.3 使用磁共振成像确定脑内血液的时段
阶段
急性期
早期亚急性期
晚期亚急性期
慢性期
传统数字减影血管造影曾是CVT诊断的金标准多年，当CTV或MRV不能明确，或者当需要血管内治疗时使用。
对于有持续症状的患者或那些之前诊断为CVT并且症状有变化的患者，应考虑复查，以评估新的CVT以及已知血栓的扩展。
在MRV和CTV分辨率不足的情况下，数字减影血管造影对于疑似皮层静脉血栓形成可能特别有用。
图41.4A显示了一个数字减影血管造影图，显示部分上矢状窦血栓形成和皮层静脉引流的增多以及明显的深静脉引流。血管内治疗1个月后的随访MRV显示上矢状窦通畅（图41.4B）。
Figure 3: image-20240601212208582
图 41.4 一位部分矢状窦血栓形成患者的矢状位数字减影血管造影（A）和磁共振静脉造影（B）。注意代偿性肥大的皮层静脉引流（A中的细白色箭头）以及明显的深静脉引流（大脑内静脉，A中的粗黑色箭头；盖伦静脉，A中的细黑色箭头；以及直窦，A中的粗灰色箭头）。经过血管内取栓术和窦内tPA灌注，一个月后，磁共振静脉造影（B）显示上矢状窦通畅。大脑内静脉（B中的粗黑色箭头）、盖伦静脉（B中的细白色箭头）和直窦（B中的粗白色箭头）仍然容易观察到。
脑部CT平扫是新发神经症状患者最常用的成像方式。CVT时，头部CT平扫通常无异常，但可能显示提示CVT的细微迹象，即脑静脉中的高密度影，仅出现在大约三分之一的患者中。CVT中最著名的头部CT平扫表现是在后矢状窦中发现的致密集三角形，称为填充三角征。这种征象通常需要几天才能显现，但一旦存在，通常会持续数周，这使其在CVT晚期表现中最有帮助。
图41.5中的脑部CT平扫显示左横窦中的高密度血栓（白色箭头）。更常见的是，脑部CT平扫显示CVT的非特异性间接征象，包括与实质水肿相关的CT低密度和脑室减小。
Figure 4: image-20240601213606457
头部CT平扫也有助于显示脑静脉梗死或脑内出血，与更常见的动脉疾病的血管分布不一致。最重要的是，脑部CT平扫有助于排除这些临床表现的其他原因。
在CVT中，增强CT可能显示“空三角征”，其中血栓在脑静脉系统中造成充盈缺损，因此变得“空”。
头部CT和CTV结合的总体准确性为90%到100%。最后，与大多数脑血管病一样，脑部MRI可以有助于显示与CVT相关的早期静脉梗死迹象。
CVT的实验室检查重点在于确定其原因，应包括基础实验室检查以及对高凝状态的评估。抗凝治疗可能会影响高凝状态实验室检查的结果，因此，在开始CVT的抗凝治疗之前，应先进行这些检查。表41.4列出了CVT的实验室检查项目。
表 41.4 脑静脉血栓形成（CVT）的实验室检查
基础实验室检查
·血常规（CBC）、生化检查、肝功能测试、抗核抗体、D-二聚体（升高水平支持诊断，但正常水平不排除CVT）
高凝状态检查（在开始抗凝治疗前进行测试）
·PT/INR、APTT、同型半胱氨酸、甲基丙二酸、
·MTHFR基因突变、因子V莱登突变、凝血酶原基因突变、抗磷脂抗体和抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物、蛋白C和S水平及活性、抗凝血酶III水平、因子VIII水平、纤维蛋白原、B2糖蛋白
特定检查（患者特定）
·尿蛋白（如果怀疑肾病综合征）
缩写词：
·aPTT：活化部分凝血活酶时间；CBC：完整血细胞计数；INR：国际标准化比率；PT：凝血酶原时间。
D-二聚体：：Meng等人对94.1%确诊CVT的患者进行了前瞻性研究，在急性期升高的D-二聚体，用D-二聚体预测CVT的敏感性和特异性分别为94.1%和97.5%。同样，在Dentali等人对1134例CVT病例的荟萃分析中，发现D-二聚体的平均敏感性为93.9%，平均特异性为89.7%。D-二聚体在那些对CVT非常低怀疑的人中可能是有帮助的，但不能用于排除在有强烈临床怀疑的患者中需要进一步评估。
儿童CVT的诊断与成人相似，最重要的是，尽管CVT罕见且表现非特异性，但在有适当神经症状的儿童中，它不能被排除在全面的鉴别诊断之外。在新生儿中更常见的表现是癫痫发作，但除此之外表现非特异性。总的来说，儿童和成人的CVT成像非常相似，但必须考虑新生儿的生理差异。未成熟的未髓鞘化大脑的低信号以及新生儿相关的生理性多血质的高信号可以模仿“三角征”，因此被称为假三角征。这种在新生儿中模仿CVT的表现，通过使用增强扫描可以很容易地澄清。此外，在新生儿中，经前囟超声已经被探索用于CVT的诊断，但通常发现在非闭塞性血栓中不可靠，因此，在没有其他成像方式确认的情况下，其在新生儿CVT中的使用受到限制。
治疗：
脑静脉血栓形成（CVT）的治疗原则：（1）抗凝治疗，（2）治疗潜在病因（例如，感染情况下的抗微生物治疗），以及（3）症状治疗（头痛管理，解决颅内压增高）。在出现癫痫发作的患者中，需要使用抗癫痫药物（AEDs）。对于抗凝治疗失败或有广泛症状性CVT的患者，应考虑血管内治疗。
抗凝治疗
抗凝是防止CVT扩展和预防潜在高凝状态下的全身性血栓形成的关键。
Einhäupl等人研究了20名经影像学确诊的CVT患者，他们被随机分配接受静脉注射普通肝素（UFH）与安慰剂。由于抗凝治疗的明显益处，该研究提前终止。此外，该组记录了两例脑内出血，均在安慰剂组中（抗凝治疗组中无一例）。
随后，de Bruijn等人的研究中，59名CVT患者被随机分配接受低分子量肝素（LMWH）与安慰剂。与治疗组相比，安慰剂组更有可能预后不良，两组均未发生脑内出血。
2011年AHA/ASA CVT指南推荐初始使用UFH或基于体重的LMWH全剂量，随后使用维生素K拮抗剂，无论是否存在脑内出血。
2012年，美国胸科医师学会正式推荐使用剂量调整的肝素或LMWH进行CVT的初始治疗，随后对大多数患者进行3至6个月的口服抗凝治疗，对有复发事件永久风险因素的CVT患者进行终身抗凝治疗。
同样，2014年AHA/ASA预防中风指南和2017年欧洲中风组织指南都推荐无论是否存在脑内出血都进行急性抗凝。
2017年欧洲中风组织指南推荐使用LMWH而不是UFH。
需要注意的是，即使在脑内出血的情况下，也应该为CVT进行抗凝治疗。
对于不需要紧急外科手术的患者，LMWH可能比UFH更受青睐。
ISCVT研究人员比较了接受UFH和LMWH治疗的CVT患者的结果，发现LMWH的疗效和安全性更好。此外，一项对66名CVT患者的随机对照试验也探讨了使用UFH和LMWH治疗，并发现与UFH相比，LMWH在CVT中的死亡率显著降低。
生育年龄的女性CVT患者提出了一个独特的挑战。在有CVT病史的女性中，通常应避免使用口服避孕药，对于有CVT病史的孕妇，在随后的怀孕和产后期间使用LMWH进行预防可能是合理的。
抗凝通常在有诱因性CVT中持续3至6个月，在无诱因性CVT中持续6至12个月使用华法林，但在有长期风险因素的患者中，包括血栓形成倾向，可能会持续更长时间。关于在CVT中使用直接口服抗凝剂进行长期抗凝治疗的数据很少，尽管说明书外使用一直在增加。
血管内治疗
到目前为止，包括直接血管内溶栓和血栓切除在内的血管内介入性治疗的数据尚未证明比单独抗凝治疗有更大的益处。
针对高风险CVT患者的抗凝与血管内干预的随机对照试验（TO-ACT）因无效而提前终止。然而，在CVT患者中，如果在抗凝治疗期间临床恶化，以及那些对抗凝有绝对禁忌的患者（例如，具有血液动力学意义的出血或对抗凝药物过敏），可以考虑血管内干预。
血管内治疗的选择包括局部注射重组组织型纤溶酶原激活剂以及使用球囊和血流导向导管进行机械溶栓。
对42项研究的系统回顾，涉及185名患者，报告了84%接受包括球囊成形术、血栓取出和溶栓在内的各种血管内治疗的CVT患者有良好的预后，再通率为95%。然而，10%的患者脑内出血加重，死亡率为12%。
图41.6显示了一位从起始到窦汇的上矢状窦广泛血栓形成患者的数字减影血管造影图。尽管进行了抗凝治疗，患者仍然有症状，并接受了血管内血栓切除术，上矢状窦和窦汇再通（C组）。鉴于血管内治疗的最新进展，开放手术治疗CVT主要限于那些有大脑血管静脉梗死的患者，他们出现临床和影像学迹象的脑疝，可能从减压颅骨切除或微创血栓取出中受益。
图 41.6 A：矢状位数字减影血管造影显示上矢状窦从起始到窦汇完全闭塞。注意横窦和直窦中存在的血栓（A中黑色箭头）。B：同一患者正常动脉血管造影（白色）与静脉引流模式的叠加图，显示弥漫性脑静脉血栓形成。C：血管内血栓切除术后上矢状窦和窦汇再通，静脉血流改善（C中大白色箭头）。直窦血流改善（C中小白箭头）；然而，在横窦-乙状窦连接处仍有一些不规则（C中小黑箭头）。
在有症状性颅内高压的患者中，应考虑采取措施降低颅内压（ICP）。作为常规颅内高压管理的一部分，应考虑将床头抬高并保持头部居中以促进静脉引流、脱水治疗和管理高代谢状态（颤抖、发热、癫痫发作、情绪激动）。
在与CVT相关的癫痫患者中，应给予抗癫痫药物（AEDs）；然而，不建议预防性使用AEDs。CVT患者中癫痫发作的AEDs治疗最佳持续时间仍不清楚。
在脓毒性血栓形成（例如，脓毒性海绵窦血栓形成）的情况下，抗生素是治疗的主要手段。典型的治疗方案应覆盖金黄色葡萄球菌，并包括万古霉素、头孢曲松或头孢吡肟（如果怀疑是铜绿假单胞菌）。牙科或鼻窦感染的厌氧覆盖应包括甲硝唑。没有证据支持使用糖皮质激素治疗脓毒性脑静脉窦血栓形成。
儿童脑静脉血栓形成的治疗：关于儿童CVT治疗的数据非常有限；治疗指南主要从成人数据中推断而来。美国心脏协会/美国中风协会（AHA/ASA）目前对1个月以上儿童CVT的治疗建议与成人治疗建议一致，即使在脑内出血的情况下也推荐使用抗凝治疗。1个月以下儿童的治疗建议仍然存在争议和变化。新生儿应接受抗凝治疗6周至3个月，并进行密切的影像学随访，以评估再通情况，并在6周时如果静脉系统再通则停止抗凝治疗。儿童（包括新生儿）中的AEDs建议与成人相似。
预后
总体而言，大多数CVT患者的预后是较好的，少数患者因疾病导致较高的死亡率。根据国际脑静脉和硬脑膜窦血栓形成研究（ISCVT）的数据，大约87%的CVT患者完全康复，但大约8%的患者有重大的并发症，另有大约5%的死亡率。
同样，Borhani Haghighi等人研究了一个近3500名CVT患者的国家队列，发现死亡率为4.39%。
某些特征被发现与CVT的不良预后相关，包括男性、年龄超过37岁、有显著神经功能缺损和昏迷的患者，以及那些发生癫痫的患者。
在CVT的急性阶段，因CVT引起的脑疝仍然是最常见的死因；在晚期，与CVT相关的死亡率大多与血栓形成的潜在原因有关。
CVT复发率在2%到4%之间。根据对回顾性研究的荟萃分析，接受抗凝治疗的患者的再通率高达85%。
在儿童中，CVT昏迷已被证明可以预测死亡率，但总体上，很少有研究在CVT后对儿童进行了超过2年的随访。在加拿大儿科缺血性中风登记处（CPISR）的数据中（随访时间超过2年），大约75%的新生儿和大约50%的非新生儿神经功能正常。
来源：zh神内笔记
