导语：非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相关肝硬化患者面临着极高的肝脏相关疾病和全因死亡率风险。目前，针对NASH的治疗手段有限，尤其是对于已经发展到肝硬化阶段的患者。本研究旨在探索胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物司美格鲁肽（Semaglutide）在NASH相关肝硬化患者中的疗效和安全性，为这一临床需求提供潜在的治疗策略。

研究背景：

NASH是导致肝硬化和肝脏相关并发症的主要原因，预计到2030年，NASH导致的严重肝病将在美国增加至近800万例。NASH相关肝硬化患者中有大约71%伴有2型糖尿病，而血糖控制不佳是疾病进展和不良临床结果的标志。目前，对于NASH相关肝硬化患者，除了生活方式干预外，尚无批准的药物治疗。因此，开发新的治疗手段以改善NASH的自然病史和降低心血管并发症风险是迫切需要的。

研究方法：

本研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的2期临床试验，共纳入71名患者，他们来自欧洲和美国的38个中心。入选标准包括年龄在18-75岁之间，经活检证实的NASH相关肝硬化，以及BMI在27 kg/m²或以上。患者随机分配（2:1）接受每周一次皮下注射司美格鲁肽2.4 mg或外观匹配的安慰剂，为期48周，并进行了7周的随访。主要终点是在意向性治疗人群中，48周后肝纤维化改善一个阶段或以上且NASH未恶化的患者比例。安全性评估包括所有接受至少一剂研究药物的患者。

研究结果：

共有71名患者入组，其中49名（69%）为女性，22名（31%）为男性。平均年龄59.5岁，平均BMI为34.9 kg/m²。47名患者被随机分配至司美格鲁肽组，24名至安慰剂组。结果显示，在48周时，司美格鲁肽组与安慰剂组在肝纤维化改善一个阶段或以上且NASH未恶化的患者比例方面没有统计学差异（司美格鲁肽组11%，安慰剂组29%；比值比0.28，95% CI 0.06–1.24；P=0.087）。两组在NASH缓解方面的比例也没有显著差异（P=0.29）。每组中报告不良事件的患者比例相似（司美格鲁肽组89%，安慰剂组79%），严重不良事件的比例也相似（司美格鲁肽组13%，安慰剂组8%）。最常见的不良事件包括恶心、腹泻和呕吐。肝肾功能保持稳定，没有发生失代偿事件或死亡。

总结讨论：

本研究表明，在NASH和代偿性肝硬化患者中，司美格鲁肽并未显著改善肝纤维化或NASH缓解情况。尽管如此，司美格鲁肽治疗在改善心血管代谢风险参数（减重、血糖控制和血脂）方面显示出积极效果，并且基于GLP-1RA类药物的已知安全性，其耐受性良好。尽管司美格鲁肽没有显示出组织学变化，但在非侵入性疾病活动标志物方面有所改善，包括通过MRI-PDFF评估的肝脂肪的显著减少。

本研究的优势在于其严谨的设计和高完成率。然而，研究也存在一些限制，包括主要终点的改变可能影响研究的效力，因为样本量计算是基于MRE进行的。此外，研究的持续时间可能不足以观察到司美格鲁肽对NASH及其组分的显著影响。未来的研究需要进一步探索司美格鲁肽对NASH相关肝硬化患者肝脏相关疾病和死亡率的影响，并评估其与其他治疗方法的联合使用效果。

参考文献：

Loomba R, Abdelmalek MF, Armstrong MJ, et al. semaglutide 2·4 mg once weekly in patients with non-alcoholic steatohepatitis-related cirrhosis: a randomised, placebo-controlled phase 2 trial[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023;8(6):511-522.

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