引言

基因组的不稳定性是癌症的标志之一。虽然组蛋白去甲基化酶KDM6A的缺失增加了肿瘤发生的风险，但其在维持基因组稳定性方面的具体作用仍然知之甚少。

2024年6月8日，四川大学韩俊宏团队在Nucleic Acids Research 在线发表题为“KDM6A–SND1 interaction maintains genomic stability by protecting the nascent DNA and contributes to cancer chemoresistance ”的研究论文，该研究提出了KDM6A维持基因组稳定性独立于其去甲基化酶活性的机制。这是通过它与SND1的相互作用发生的，导致建立一个保护性的染色质状态，通过招募RPA和Ku70到新生的DNA链来防止复制叉崩溃。值得注意的是，KDM6A SUMOylation上调了KDM6A-SND1相互作用，而KDM6AK90A突变几乎消除了这种相互作用。

KDM6A或SND1的缺失导致H3K9ac和H4K8ac的富集增加，但减弱了新生DNA链上Ku70和H3K4me3的富集。这随后导致细胞对基因毒素和基因组不稳定性的敏感性增强。与这些发现一致，食管鳞状细胞癌(ESCC)细胞中KDM6A和SND1的敲低会增加基因毒素敏感性。有趣的是，在ESCC患者中发现的KDM6A H101D和P110S、N1156T和D1216N突变通过增加SND1关联促进基因毒素抗性。总之，该研究的发现为KDM6A-SND1在基因组稳定性和化学耐药中的关键作用提供了新的见解，这意味着靶向KDM6A和/或其与SND1的相互作用可能是克服化学耐药的有希望的策略。

基因组的稳定性对细胞存活和肿瘤发生的预防至关重要。在整个完整的细胞周期中，诸如DNA复制、染色体分离、常染色质/异染色质转化、转录激活和核小体组装等事件确保了真核染色质的动态性质。真核生物已经进化出复杂而严格的机制来维持基因组的稳定性，确保适当的细胞分裂和精确的DNA复制。基因组稳定性的破坏可触发细胞内DNA损伤反应(DDR)通路，以维持染色质的完整性和功能。该通路受ATM/ATR、BRCA1/2、TP53等多种蛋白和信号调控。新出现的证据表明，多种染色质重塑因子参与基因组稳定性的调节。染色质重塑的失败或抑制会导致DNA损伤。此外，染色质重塑因子也通过组蛋白修饰或蛋白募集直接调节DDR。由于破坏基因组稳定性是肿瘤治疗的重要策略，因此探索其潜在机制至关重要。复制胁迫是引起基因组不稳定的主要内源因素之一。在复制胁迫下，DNA前导链和后导链在Rad51和RPA蛋白的介导下快速翻转，形成末端具有粘性的DNA双链。这种结构可以保护复制分叉的功能，它也被称为Holliday结，并有助于分叉的稳定性。与常规的普通DNA双链类似，核小体组装也可以发生在反向的新生DNA中，有效地防止DNA被核酸酶降解。在这个过程中，组蛋白修饰和染色质重塑因子在保护新生DNA中起着至关重要的作用。例如，组蛋白去甲基化酶KDM5B可以识别双链断裂DNA，并通过招募Ku70和BRCA1蛋白到DNA断裂处启动DNA修复。组蛋白甲基化酶SETD1A可以通过催化新生双链DNA的组蛋白甲基化来保护新合成的DNA不被核酸外切酶降解。然而，其他组蛋白修饰和染色质重塑因子在复制叉重塑中的参与在很大程度上仍然是难以捉摸的。

模式图（Credit: Nucleic Acids Research）

组蛋白去甲基化酶6A (KDM6A)位于X染色体上，是染色质重塑因子的一员。KDM6A C端Jumonji C (JmjC)结构域特异性催化组蛋白H3第27位赖氨酸的去甲基化。此外，KDM6A N端的四肽重复(TPR)结构域主要介导蛋白-蛋白相互作用(PPI)。此外，其他证据表明KDM6A与胚胎发育和肿瘤发生密切相关。例如，在KDM6A基因敲除小鼠中观察到高肿瘤发生率。然而，KDM6A突变已在多种肿瘤中被发现，促进肿瘤的发生和进展，如膀胱癌、肾细胞癌。有证据表明，KDM6A功能缺失可使多个抑癌基因启动子区域的H3K27me3水平升高，进而促进肿瘤恶性。JmjC或TPR结构域突变诱导的催化失活也可以取消KDM6A的抑瘤功能，这表明KDM6A抑制肿瘤发生不依赖于其组蛋白去甲基化酶的能力。基因组不稳定是癌症的典型特征。基因组稳定性的破坏可能导致染色体断裂、易位和基因突变，这是肿瘤发生的关键。作为一种重要的染色质重塑因子，KDM6A缺乏已被证明会增加肿瘤发生的风险。因此，KDM6A在维持基因组稳定性和防止肿瘤发生和肿瘤进展中发挥关键作用。事实上，有令人信服的证据表明，KDM6A不仅直接通过JmjC结构域催化H3K27去甲基化，而且还分别通过TPR结构域或内在失调区(IDR)介导的PPI和相分离来实现其功能，这表明KDM6A可能以去甲基化酶依赖和/或独立的方式调节基因组稳定性。到目前为止，KDM6A参与复制叉稳定性的调节在很大程度上仍然未知。该研究发现KDM6A与SND1相互作用，SND1是一种染色质结构修饰剂。KDM6A与SND1之间的相互作用通过KDM6A的SUMOylation而增强，而KDM6A的K90A突变几乎消除了这种相互作用。此外，KDM6A敲低通过抑制RAP32磷酸化和降低γH2AX表达而损害基因组稳定性。这种破坏也会影响其与SND1的相互作用，减少新生DNA上Ku70的富集和RPA1的富集，最终导致DNA损伤。此外，在食管鳞状细胞癌(ESCC)患者中发现的KDM6A H101D和P110S、N1156T和D1216N突变与SND1的相互作用增加，对基因毒素的抗性增强。相反，敲低KDM6A和SND1会提高对基因毒素的敏感性。总之，该研究揭示了KDM6A影响ESCC基因组稳定性和耐药性的新机制。原文链接https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkae487/7689923

责编|探索君

排版|探索君

文章来源|“iNature”

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