引言

肿瘤是一个高度复杂的组织，包含多种细胞类型，每种细胞都有不同的状态【1】。单细胞RNA测序技术的出现使我们能够全面了解单个肿瘤细胞和基质细胞的转录组变异【2】。这些分析可以识别不同细胞类型的多种状态，揭示它们与恶性功能相关的基因表达和患者命运的关系【3】。近日，来自纽约大学纽约大学格罗斯曼医学院的Itai Yanai在Cell期刊发表题为A developmental constraint model of cancer cell states and tumor heterogeneity（肿瘤细胞状态和肿瘤异质性的发育约束模型）的文章。研究人员指出，癌细胞群体中存在着多种细胞状态，这些状态与细胞起源的发育层次密切相关。因此，他们提出了发育约束模型，即癌细胞状态受到有机体发育图谱的直接约束，这种作用决定着肿瘤行为。

研究人员提出了“发育约束”的概念，指出单个癌细胞可以同时表达多个基因模块，从而实现多样的表型特性【4】。这一概念统一了肿瘤异质性的起因与约束，为理解肿瘤细胞状态背后的发育机制提供了新的途径。肿瘤细胞状态与发育图谱的关系首先，研究人员指出了癌细胞转录变异的三个重要特性。第一，相同类型甚至不同类型的肿瘤都显示出相似的基因模块状态。第二，肿瘤中常见的基因模块与正常组织的基因表达模块存在重叠，涉及到应激、干扰素反应和缺氧等生物过程。第三，癌细胞状态具有高度可塑性，能够在不同状态之间转换，这种可塑性可能是肿瘤进展所必需的。癌细胞在不同癌症类型中的重现、表达模块共用和状态可塑性，表明了肿瘤发生与发育层次结构相关。以黑色素瘤为例，不同亚型的肿瘤展现出特定的基因表达程序，并以完全不同的细胞状态存在，这些状态与对应发育图谱中的起源细胞类型直接相邻。肺腺癌中的研究显示，恶性细胞可以朝着前体细胞状态或成熟细胞状态的方向发展。此外，肺鳞状细胞癌中的癌细胞状态大多源自近端肺祖细胞，包括基底样细胞状态、纤毛样细胞状态和棒状细胞状态。在胶质母细胞瘤中，癌细胞可通过可塑性程序进化至不同状态，对应了不同的发育阶段。针对急性髓系白血病（AML）的研究发现，AML肿瘤的细胞状态与正常骨髓发育阶段相吻合。多种癌症类型中反复出现的间质样细胞可能保留了发育历史记忆，其表达特征涉及到发育、表观遗传和遗传因素等多个方面。发育约束模型研究人员根据肿瘤细胞共享发育状态的概念提出了发育约束模型。该模型认为恶性细胞群的初始状态源自起始细胞的发育过程，这些细胞可以向祖细胞或相邻谱系分化，形成异质性群体。发育约束模型认为肿瘤细胞状态受发育图谱的影响，它们在图谱中肿瘤相关的不同状态之间转换。研究进一步指出，肿瘤细胞状态的异质性受其起源细胞的影响，不同起源细胞产生不同状态的肿瘤细胞。此外，染色质重塑在细胞状态转变中扮演关键角色，转录因子和染色质重塑因子共同调节癌细胞状态的建立，导致类似于发育细胞类型的谱系分化。有关癌症发展主要有去分化模型和癌干细胞（CSC）模型。去分化模型强调癌细胞通过“发育逆转”获得多种分化状态，而CSC模型强调肿瘤中干细胞或类干细胞群体的重要性，这些细胞具有层次结构，自上向下分化。尽管CSC模型和发育约束模型都认同细胞状态异质性的发生和维持，但发育约束模型中的肿瘤细胞状态没有等级层次，而是通过可塑性在发育图谱中的不同状态之间转换。因此，发育约束是一个以可塑性为中心的模型，在该模型中，没有特殊繁殖能力的细胞，但是不同状态的细胞可在发育图谱内通过可塑性发生状态转换。这些模型和概念有助于深入理解肿瘤发展和治疗干预，为未来研究和治疗提供了重要参考。发育模型的预测功能和局限性最后，研究人员探讨了恶性肿瘤群体中的异质性与功能之间的关系。根据发育约束模型，他们认为肿瘤细胞状态可能被大尺度空间组织利用，以适应肿瘤的生理需求。从发育的角度看，癌细胞可能借助发育途径建立和维持空间信号通路。此外，发育约束模型还强调了癌细胞利用形态信号和集体行为的可能性，以逃避免疫系统并促进肿瘤生长。空间转录组学研究揭示了肿瘤细胞状态之间的结构关系，可能存在更高级的结构，用于指定干细胞样状态和迁移状态等。研究还讨论了抑制发育约束的细胞状态转变在肿瘤治疗、耐药性、肿瘤分期评估和改善患者预后等方面的潜在应用。此外，研究人员也指出了发育约束模型的局限性，即它没有描述肿瘤细胞状态沿着发育图谱的进化程度。总的来说，发育约束模型提供了关于不同类型肿瘤恶性细胞状态建立机制和策略的新见解，确认了其在肿瘤行为预测中的有效性。综上所述，该研究提出了肿瘤细胞状态和异质性的“发育约束模型”，该模型将肿瘤异质性的起因与发育限制统一起来，为理解肿瘤细胞行为提供了新的见解。

模式图（Credit: Cell）

参考文献

1. Binnewies, M., Roberts, E.W., Kersten, K., Chan, V., Fearon, D.F., Merad, M., Coussens, L.M., Gabrilovich, D.I., Ostrand-Rosenberg, S., Hedrick, C.C., et al. (2018). Understanding the tumor immune microenvironment (TIME) for effective therapy. Nat. Med. 24, 541-550. https://doi.org/10.1038/s41591-018-0014-x.2. Potter, S.S. (2018). Single-cell RNA sequencing for the study of development, physiology and disease. Nat. Rev. Nephrol. 14, 479-492. https://doi.org/10.1038/s41581-018-0021-7.3. Heumos, L., Schaar, A.C., Lance, C., Litinetskaya, A., Drost, F., Zappia, L., Lücken, M.D., Strobl, D.C., Henao, J., Curion, F., et al. (2023). Best practices for single-cell analysis across modalities. Nat. Rev. Genet. 24, 550-572. https://doi.org/10.1038/s41576-023-00586-w.4. Barkley, D., Rao, A., Pour, M., Franc¸ a, G.S., and Yanai, I. (2021). Cancer cell states and emergent properties of the dynamic tumor system. Genome Res. 31, 1719-1727. https://doi.org/10.1101/gr.275308.121.https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.04.032

责编|探索君

排版|探索君

文章来源|“BioArt”

End