引言

迫切需要新型抗生素来对抗抗生素耐药性危机。2024年6月5日，复旦大学类脑智能科学与技术研究院与美国宾夕法尼亚大学的研究人员合作在Cell 在线发表题为“Discovery of antimicrobial peptides in the global microbiome with machine learning”的研究论文，该研究提出了一种基于机器学习的方法来预测全球微生物组中的抗菌肽(AMPs)，并利用来自环境和宿主相关栖息地的63,410个宏基因组和87,920个原核基因组的庞大数据集来创建AMPSphere，这是一个包含863,498个非冗余肽的综合目录，其中很少与现有数据库匹配。

AMPSphere提供了对肽进化起源的见解，包括通过复制或基因截断较长的序列，该研究观察到AMP的产生因栖息地而异。研究人员在体外和体内合成并测试了100种抗菌肽对临床相关耐药病原体和人类肠道共生菌的作用。共有79个肽具有活性，其中63个靶向病原体。这些活性AMPs通过破坏细菌膜表现出抗菌活性。总之，该研究的方法鉴定了近100万个原核AMPs序列，这是发现抗生素的开放资源。

抗生素耐药感染正变得越来越难以用常规疗法治疗。事实上，这类感染目前每年造成127万人死亡。因此，迫切需要新的方法来发现抗生素。最近已经开发出计算方法来加速识别新型抗生素的能力，包括抗菌肽(AMPs)。最近，蛋白质组挖掘方法甚至已经发展到鉴定灭绝生物中的抗菌剂，试图进一步扩大已知抗菌剂的范围。AMPs存在于生命的所有领域，是能够干扰微生物生长的短序列(这里的定义为10-100个氨基酸残基)。AMPs最常见的干扰细胞壁完整性和导致细胞裂解。天然AMPs可以通过蛋白质水解，非核糖体合成产生等。在自然环境中，细菌生活在对抗和互惠的复杂平衡中。AMPs在调节微生物相互作用中发挥重要作用，可以取代竞争菌株，促进合作。例如，志贺氏菌、葡萄球菌、霍乱弧菌和李斯特菌等病原体产生的抗菌肽会消除竞争对手(有时来自同一物种)，从而使它们占据自己的生态位。抗菌肽有望成为潜在的治疗药物，并已在临床上用作抗病毒药物(例如恩氟韦肽和特拉匹韦)。具有免疫调节特性的抗菌肽目前正在进行临床试验，同样的还有可用于治疗酵母菌和细菌感染的肽(如培昔甘南、LL-37和PAC-113)。虽然大多数AMPs具有广谱活性，但有些AMPs仅对同一物种或属的近亲成员有效。与传统的广谱抗生素相比，这种抗菌药物更具针对性。此外，与传统抗生素相反，对许多AMPs的耐药性进化发生在低速率，并且与对其他广泛使用的抗生素的交叉耐药无关。

模式图（Credit: Cell）

由于技术限制，宏基因组分析在AMPs研究中的应用受到限制，主要源于区分真实蛋白质编码序列和假阳性序列的挑战。因此，小开放阅读框(smORFs)的重要性在(meta)基因组分析中一直被忽视。近年来，人类相关smORFs的宏基因组分析取得了重大进展。这些进步结合了机器学习(ML)技术来识别编码属于特定功能类别的蛋白质的smORFs。值得注意的是，最近的一项研究使用预测smORFs从人类肠道微生物的宏基因组样本中发现了大约2000个AMPs。然而，值得注意的是，人类肠道只代表了整体微生物多样性的一小部分，这表明在全球不同栖息地的原核生物中发现AMPs仍然有巨大的潜力。该研究使用ML来预测和编目目前在公共数据库中表示的全球微生物组中的AMPs。通过计算探索63410个公开可用的宏基因组和87920个高质量的微生物基因组，该研究发现了大量的AMPs多样性。这导致了AMPSphere的创建，这是一个863,498个非冗余肽序列的集合，包括来自(元)基因组数据的候选AMPs (c_AMPs)。值得注意的是，这些c_AMPs序列中的大多数以前没有被描述过。分析表明，这些c_AMPs是特定于特定栖息地的，并且在泛基因组中主要不是核心基因。此外，该研究从AMPSphere中合成了100个c_AMPs，发现79个具有活性，其中63个在体外对临床重要的ESKAPEE病原体具有抗菌活性，这些病原体被认为是公共卫生问题。将这些肽与加密肽(EPs)进行比较，发现它们具有靶向细菌膜的能力，并倾向于采用α-螺旋结构和β-结构。值得注意的是，主要候选药物在临床前动物模型中显示出有希望的抗感染活性。总之，该研究证明了ML方法从全球微生物组中识别功能性AMPs的能力。原文链接https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.05.013

责编|探索君

排版|探索君

文章来源|“iNature”

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