引言
营养状况和焦亡对宿主防御感染很重要。然而,在微生物感染过程中,将养分感知整合到焦亡中的分子联系尚不清楚。
2024年6月6日,中国科学院上海有机化学研究所许代超团队在Nature Microbiology 在线发表题为“Yersinia infection induces glucose depletion and AMPK-dependent inhibition of pyroptosis in mice”的研究论文,该研究发现耶尔森菌感染诱导小鼠葡萄糖消耗和AMPK依赖性的焦亡抑制。
利用代谢谱,该研究发现Yersinia pseudotuberculosis感染导致巨噬细胞细胞内葡萄糖水平显著降低。这导致葡萄糖和能量传感器AMPK的激活,在caspase8介导的焦亡过程中,AMPK在S321位点磷酸化必需激酶RIPK1。这种磷酸化抑制RIPK1的激活,从而抑制焦亡。通过葡萄糖剥夺、AMPK激动剂或RIPK1-S321E敲入促进AMPK-RIPK1级联抑制焦亡,导致小鼠对假结核杆菌感染的易感性增加。消融巨噬细胞中的AMPK或在小鼠中补充葡萄糖对感染具有保护作用。总之,该研究揭示了葡萄糖传感和焦亡之间的分子联系,并揭示了假结核杆菌通过降低葡萄糖水平影响宿主AMPK激活和限制宿主焦亡以促进感染的机制。
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AMPK抑制耶尔森菌感染时RIPK1激活和焦亡的模型(Credit: Nature Microbiology)
哺乳动物AMPK是一种细胞内丝氨酸/苏氨酸激酶,是对代谢应激作出反应的中心代谢传感器。AMPK除了在细胞能量状态下降时被激活外,还能感知葡萄糖的可用性。AMPK在宿主防御病原体感染中起关键作用。许多病毒可以触发代谢变化,从而改变AMPK活性,从而促进或抑制病毒复制。AMPK在病原体感染中的多重作用依赖于其参与重要的防御功能,如自噬、线粒体生物发生和炎症调节。最近有报道称AMPK在代谢应激下抑制RIPK1介导的细胞凋亡和坏死凋亡。然而,AMPK是否调控焦亡仍然是一个谜。该研究发现在假结核杆菌感染期间,由于细胞葡萄糖水平和能量状态的急剧下降,AMPK在巨噬细胞中被激活。AMPK是LPS/5z7和Yersinia pseudotuberculosis诱导的焦亡的关键调节因子。AMPK磷酸化RIPK1的S321残基,从而抑制其激酶活性并抑制焦亡。增强AMPK-RIPK1级联可抑制Yersinia pseudotuberculosis感染小鼠的焦亡,导致有害反应,而阻断AMPK活性可增强焦亡,从而提高Yersinia pseudotuberculosis感染小鼠的存活率。该研究揭示了葡萄糖传感和焦亡之间的分子联系,并揭示了Yersinia pseudotuberculosis通过降低葡萄糖水平影响宿主AMPK激活和限制宿主焦亡以促进感染的机制。原文链接https://www.nature.com/articles/s41564-024-01734-6责编|探索君
排版|探索君
文章来源|“iNature”
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