导语：本综述详尽地探讨了Pin1蛋白在肾脏疾病中的分子机制及其作为潜在治疗靶点的重要性。通过综合分析当前的科研数据，揭示了Pin1在调节肾脏疾病关键生物学过程中的作用，为开发新的治疗策略提供了理论基础，也为临床和患者带来了新的希望。

肾脏疾病的谱系广泛，涵盖了从急性肾损伤（AKI）延伸至慢性肾脏病（CKD）一系列复杂的病理状态。尽管现有的治疗手段如药物治疗、慢性透析和肾脏移植为患者提供了一定程度的帮助，但这些方法往往不能根本逆转疾病进程，特别是在CKD晚期，患者常面临着继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）、糖尿病肾病（DN）等严重并发症，显著恶化了患者的预后。近年来，随着分子生物学和基因组学的快速发展，学界对肾脏疾病及相关炎症的分子基础研究有了极大进展，但将基础研究成果向临床转化时仍面临挑战。

2024年4月，《Frontiers in Pharmacology》杂志发表了一项题为《The molecular mechanisms of peptidyl-prolyl cis/trans isomerase Pin1 and its relevance to kidney disease》的综述，探讨了Pin1在肾脏疾病中的作用及其作为治疗靶点的潜力。作者聚焦于肽基-脯氨酸顺反异构酶Pin1在肾脏疾病中的作用及其分子机制，系统地梳理了Pin1在肾脏疾病中的分子机制，并讨论了其在不同肾脏疾病中的研究进展，为临床打开了新的视角。

图1：人Pin1蛋白结构

Pin1在肾脏疾病中的作用机制

Pin1作为一种磷酸肽脯氨酸顺反异构酶，在调节蛋白质功能中起着至关重要的作用。在肾脏疾病中，Pin1通过影响纤维化、氧化应激和自噬等关键生物学过程，对疾病的发生和发展起到关键作用。例如，在急性肾损伤（AKI）中，Zhao等人的研究表明，Pin1的抑制通过减少氧化应激标志物（MDA、ROS和H2O2）的水平，显著减轻了结构和功能性的肾损伤。这些发现揭示了Pin1在AKI中的潜在治疗价值。

图2：Pin1参与纤维化的机制

Pin1抑制剂的治疗效果

Juglone作为Pin1的代表性抑制剂，在多种肾脏疾病模型中显示出治疗效果。在心脏纤维化模型中，Juglone通过抑制Pin1活性，减少了心肌纤维化和功能障碍。Qiu等学者发现，Juglone通过减少Pin1表达和招募，减轻了心脏纤维化。此外，Juglone还通过抑制Wnt3a/β-catenin信号通路，减轻了由四氯化碳诱导的肝纤维化，这表明Juglone可能通过类似的机制减轻肾脏纤维化。

Pin1在特定肾脏疾病中的作用

在CKD-SHPT中，Pin1活性的降低导致甲状旁腺激素（PTH）mRNA稳定性增加，从而引起PTH水平升高。Morris等研究者在CKD大鼠和Pin1−/−小鼠中的研究表明，Pin1的抑制减少了KSRP-PTH mRNA的相互作用，导致血清PTH水平上升。在糖尿病肾病（DN）中，高血糖条件下Pin1的表达增加，加剧了氧化应激和细胞凋亡。Yu等人的研究发现，通过Juglone或si-Pin1处理可以减轻肾脏I/R损伤中的细胞损伤，并通过降低Nrf-2/HO-1途径的表达，保护肾脏免受I/R诱导的AKI。

图3：Pin1在氧化应激相关病理中的作用

总结

本综述为肾脏疾病的治疗提供了新的靶点和潜在的治疗策略。通过调节Pin1的活性，可能为治疗AKI、CKD-SHPT、DN和肾纤维化等疾病提供新的治疗选择。特别是对于AKI、CKD-SHPT、DN和肾纤维化等疾病，Pin1抑制剂的应用可能为患者带来新的治疗选择。

上述发现不仅为理解Pin1在肾脏疾病中的作用提供了深入的分子机制，而且为未来的研究和药物开发指明了方向。通过深入分析Pin1的功能和调控机制，可以促进个性化医疗的发展，为患者提供更精准的治疗方案。此外，Pin1抑制剂的研究和开发，有望成为肾脏疾病治疗的新突破，对提高患者生活质量和降低医疗成本具有重要意义。

参考文献：

Wu S, Zou Y, Tan X, et al. The molecular mechanisms of peptidyl-prolyl cis/trans isomerase Pin1 and its relevance to kidney disease[J]. Front Pharmacol. 2024, 15: 1373446. doi: 10.3389/fphar.2024.1373446

编辑：连翘

二审：清扬

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排版：半夏