导语：本文深入探讨了一种新的治疗策略，通过表观遗传学手段靶向核磷蛋白1（NPM1），重编程修复型巨噬细胞的代谢途径，从而促进心脏修复。这一发现不仅丰富了我们对心脏修复机制的认识，也为心肌梗死后治疗提供了新方向。

心肌梗死（myocardial infarction, MI）是全球主要的致死原因之一。近年来，心脏修复过程中免疫细胞特别是巨噬细胞的角色受到广泛关注。巨噬细胞根据其表型和功能可分为促炎型和修复型，后者在心肌梗死后的修复过程中起到关键作用。

2024年6月，《Circulation》杂志发表了一篇题为《Targeting NPM1 Epigenetically Promotes Postinfarction Cardiac Repair by Reprogramming Reparative Macrophage Metabolism》的文章，该研究从表观遗传学角度出发，探索了核磷蛋白1（NPM1）在心肌梗死后心脏修复中的作用，为心肌梗死后的心脏修复提供了新的治疗策略。

本研究是一项基础与临床相结合的转化医学研究，旨在探索NPM1在心肌梗死后心脏修复中的作用及其机制。研究分为两组：一组是使用CRISPR-Cas9技术构建的巨噬细胞特异性NPM1基因敲除小鼠（Npm1-cKO），另一组为野生型（WT）对照小鼠。研究中，研究人员通过心肌梗死模型对小鼠进行干预，并通过多种分子生物学技术评估NPM1对心脏修复的影响。

研究发现，心肌梗死患者外周血单核细胞中的NPM1表达上调，并与不良预后指标密切相关。具体而言，NPM1的mRNA水平与心脏功能标志物BNP和NT-proBNP的血浆浓度呈正相关，这些标志物是心力衰竭严重程度的既定指标。

研究中，通过基因编辑技术成功构建了巨噬细胞特异性NPM1敲除小鼠（Npm1-cKO）。与野生型（WT）小鼠相比，Npm1-cKO小鼠在心肌梗死后显示出显著改善的心脏功能，具体表现为左心室射血分数（EF）和缩短分数（FS）的增加。此外，NPM1缺失小鼠的心肌梗死面积在梗死后第5天通过三苯基四氮唑氯化物（TTC）染色显著减少，并且在梗死后第24天通过Masson三色染色观察到心肌瘢痕大小的显著减少。

NPM1的缺失促进了心脏巨噬细胞从炎症性糖酵解系统向氧化磷酸化（OXPHOS）能量产生的转变。这种代谢重编程与NPM1招募组蛋白去甲基化酶KDM5b到Tsc1的启动子区域，降低组蛋白H3K4me3修饰，抑制TSC1表达有关。这种机制的发现为理解心脏巨噬细胞在心肌梗死后的表型转变提供了新的视角。

研究还评估了针对NPM1的反义寡核苷酸（ASO）和抑制剂NSC348884的治疗效果。结果显示，这些治疗手段能够显著改善心肌梗死后的心脏功能和心脏修复。具体数值包括：在Npm1-cKO小鼠中，梗死后第48天的生存率提高，左心室内径缩短，室间隔厚度增加；TTC染色显示梗死面积减少，Masson三色染色显示纤维化面积减少。

本研究揭示了NPM1在心肌梗死后心脏修复中的关键作用，并提供了一种新的治疗策略。通过靶向NPM1的表观遗传学干预，不仅可以改善心脏功能，还能促进心脏修复，减少不良的心脏重塑。不仅为心肌梗死后的心脏修复机制提供了新的视角，也为未来的临床治疗提供了潜在的新靶点。随着对心脏修复过程中免疫细胞角色的深入理解，我们有望开发出更多针对心脏疾病的精准治疗方法。

参考文献

Zhang S, Zhang Y, Duan X, et al. Targeting NPM1 Epigenetically Promotes Postinfarction Cardiac Repair by Reprogramming Reparative Macrophage Metabolism[J]. Circulation. 2024 Jun 18;149(25):1982-2001. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.065506.

编辑：薄荷

二审：清扬

三审：碧泉

排版：薄荷