【CMT&CHTV 文献精粹】

导语：多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆性浆细胞恶性肿瘤，其特征是骨髓中浆细胞的无法控制增长。尽管近年来，靶向疗法、免疫疗法和干细胞移植等治疗手段的发展为MM的治疗带来了新的希望，但疾病的复发和药物耐药性问题仍旧是治疗中的主要挑战。这主要是因为MM的生物学特性复杂，疾病的发生和发展涉及到多种信号通路和分子机制，这使得治疗效果的持久性和广泛性成为了一个难以解决的问题。

2024年4月，BMC旗下刊物《Experimental Hematology & Oncology》发表了一篇题为《Exploring the role of histone deacetylase and histone deacetylase inhibitors in the context of multiple myeloma: mechanisms, therapeutic implications, and future perspectives》的综述，深入探讨了组蛋白去乙酰化酶（HDAC）及其抑制剂（HDACis）在MM治疗中的潜在作用和临床应用前景，为临床理解MM的病理机制和开发新的治疗策略提供了新的视角和思路

研究方法

本文是一项系统性综述研究，旨在综合评估HDACis在MM治疗中的临床效果、安全性数据，并探讨其在MM治疗中的分子机制和耐药性问题。研究通过搜集和分析已发表的临床试验数据、药物作用机制的文献以及相关药物的批准使用情况，对HDACis的治疗效果进行了全面评价。

内容概述

HDAC抑制剂的抗肿瘤机制与临床应用

HDAC抑制剂通过抑制HDAC活性，引发基因表达改变，进而影响内皮细胞的活性，产生抗血管生成效应。此外，HDAC抑制剂还能通过改变组蛋白和非组蛋白蛋白的乙酰化模式，影响染色质结构和关键信号通路，如NF-κB、PI3K/AKT/mTOR和MAPK，从而抑制MM细胞的生存和增殖。

目前，美国食品药品管理局（FDA）已批准四种HDAC抑制剂用于MM的治疗，包括Panobinostat（2022年被撤销）、Vorinostat、Belinostat和Romidepsin。这些药物通过干扰肿瘤生长的多种过程，展现出显著的抗MM活性。

HDAC抑制剂与免疫治疗的协同效应

作者讨论了HDAC6在STAT3-PD-L1途径中的作用，指出：HDAC6的高表达水平会导致STAT3的磷酸化和核内转移，从而增强PD-L1基因表达。这表明HDAC6抑制剂与PD-L1抗体的联合使用可能增强γδ T细胞的抗肿瘤功能，为癌症免疫治疗提供了新的策略。

HDAC抑制剂的临床疗效与安全性

作者汇总了多项临床试验的结果，显示HDAC抑制剂在单一治疗或与地塞米松、IMiDs、传统化疗和新型靶向药物联合治疗中均展现出一定的疗效。然而，HDAC抑制剂的使用也伴随着血液学毒性、心脏效应、胃肠道效应和肝脏效应等副作用，需要通过药物剂量调整和支持性治疗进行管理。

HDAC抑制剂治疗的挑战与未来方向

尽管HDAC抑制剂在MM治疗中展现出潜力，但治疗过程中仍面临诸多挑战，包括药物毒性、耐药性发展、患者异质性、治疗顺序和时间的确定、协同与拮抗效应的平衡、临床试验设计以及监管批准等。文章强调了未来研究的方向，包括发现预测HDAC抑制剂反应的生物标志物、理解HDAC抑制剂作用的分子基础、探索新的治疗组合，以及开发更为选择性的HDAC抑制剂。

总结

本综述深入阐述了HDACis作为MM治疗的新选择，不仅在单一治疗中显示出潜力，更在与其他药物的联合治疗中展现出显著的疗效。然而，HDACis的临床应用仍面临诸多挑战，包括毒性管理、耐药性发展以及患者异质性等问题。文章强调了未来研究的方向，包括发现预测HDACis反应的生物标志物、理解HDACis作用的分子基础、探索新的治疗组合，以及开发更为选择性的HDACis以减少不良反应。这些研究将有助于为MM患者提供更个性化、更有效的治疗选择。

参考文献：

Pu J, Liu T, Wang X, et al. Exploring the role of histone deacetylase and histone deacetylase inhibitors in the context of multiple myeloma: mechanisms, therapeutic implications, and future perspectives [J]. Exp Hematol Oncol. 2024;13(1):45. Published 2024 Apr 23. doi:10.1186/s40164-024-00507-5

编辑：且行

二审：清扬

三审：碧泉

排版：半夏