导语：本文探讨了扩张型心肌病（DCM）引发心力衰竭背后的能量代谢障碍，并利用先进的生物信息学方法揭示了关键基因和潜在治疗药物。研究不仅为理解DCM的分子机制提供了新的视角，还为开发新的治疗策略提供了有力的科学依据，有望为心力衰竭患者带来更有效的治疗方案。
心血管疾病是全球主要的死亡原因之一，其中扩张型心肌病（Dilated Cardiomyopathy, DCM）引起的心力衰竭尤为棘手。DCM的病理机制复杂，涉及遗传、代谢、免疫等多个层面，其能量代谢障碍在疾病进展中扮演着关键角色。然而，目前对于DCM能量代谢异常的分子机制理解尚不深入，缺乏有效的治疗策略。
2024年3月，《Front Pharmacol》杂志发表了一篇题为《Bioinformatics identifies key genes and potential drugs for energy metabolism disorders in heart failure with dilated cardiomyopathy》的文章，旨在填补这一研究空白，探索DCM能量代谢障碍的关键分子机制，并寻找可能的治疗药物。
研究方法
本研究旨在识别与心力衰竭相关的DCM能量代谢障碍的关键基因，并探索潜在的治疗药物。研究人员从GEO数据库获取了DCM并发心力衰竭患者的基因表达数据和临床数据，以及健康对照组的数据。通过加权基因共表达网络分析（WGCNA）和差异表达分析，识别了与心力衰竭相关的关键模块和基因。进一步通过基因集富集分析（GSEA）、基因本体（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）分析，构建了竞争性内源RNA（ceRNA）网络，并进行了分子对接模拟，以探索潜在治疗药物与关键基因的结合亲和力和构象。
研究结果
关键基因的识别与表达模式
本研究通过深入分析DCM患者的基因表达数据，成功识别了与心肌能量代谢障碍相关的关键基因。研究结果揭示，在DCM患者中，共有234个基因表达与健康对照组存在显著差异，其中包括两个与心肌能量代谢密切相关的基因：烟酰胺核苷激酶（NRK）和外切5'-核苷酸酶（NT5E）。这些基因在心力衰竭的发病机制中扮演着重要角色，其表达水平的改变直接影响心肌细胞的能量供应和功能。
基因表达差异的具体数值
在GSE116250数据集中，NRK基因的表达水平在心力衰竭患者中显著上调（P = 0.00019），而NT5E基因同样表现出显著上调的趋势（P = 0.00012）。类似地，在GSE57345和GSE29819数据集中，NRK和NT5E的表达水平也呈现出与心力衰竭正相关的模式，其AUC值在ROC曲线分析中均超过0.7，显示出良好的诊断潜力。
图1 单细胞RNA测序分析。（A） 通过UMAP进行簇注释和细胞类型鉴定；（B）各类细胞中表现最突出的前5个标记基因的表达；（C） 对照组心肌细胞和 DCM 伴 HF 的 UMAP 投影； （D） NRK 和 NT5E 在对照组心肌细胞和 DCM 伴 HF 心肌细胞中的分布。
ceRNA网络的构建与功能
研究进一步构建了ceRNA网络，揭示了lncRNAs和circRNAs通过竞争性结合miRNAs来调控NRK和NT5E表达的复杂机制。网络分析预测了多个miRNAs与NRK和NT5E的相互作用，其中hsa-miR-139-5p和hsa-miR-30e-5p被选为与NRK和NT5E相互作用的关键miRNAs。这一发现为理解DCM中基因表达调控的复杂性提供了新的视角，并为未来的基因治疗策略提供了潜在的靶点。
潜在药物的发现与分子对接
本研究的另一重要发现是，通过对传统中药草乌头（Aconiti Lateralis Radix Praeparata）中的活性成分进行分子对接模拟，发现了苯甲酰乌头碱（Benzoylaconine）与NRK和NT5E具有较高的结合亲和力。苯甲酰乌头碱与NRK的结合能为-7.9 kcal/mol，与NT5E的结合能为-7.5 kcal/mol，表明其可能通过靶向这两个关键基因来改善心力衰竭患者的心肌能量代谢。
图2 分子对接模拟。（A） 苯甲酰乌头碱与NRK的氨基酸残基GLN-135相互作用；（B） 苯甲酰乌头碱与NT5E的氨基酸残基VAL-258相互作用。
总结
本研究综合运用了生物信息学工具和分子生物学技术，不仅识别了DCM能量代谢障碍的关键基因，还发现了具有治疗潜力的小分子药物。特别是，苯甲酰乌头碱的发现为DCM的临床治疗提供了新的视角，可能有助于开发针对性更强、疗效更显著的治疗策略。此外，本研究通过构建ceRNA网络，深化了对DCM病理机制的理解，为未来的基因治疗提供了新的靶点，推动了DCM分子机制的研究进展。
参考文献
Wang H, Cai P, Yu X,et al. Bioinformatics identifies key genes and potential drugs for energy metabolism disorders in heart failure with dilated cardiomyopathy[J]. Front Pharmacol. 2024 Mar 6;15:1367848. doi: 10.3389/fphar.2024.1367848
编辑：薄荷
二审：清扬
三审：碧泉
排版：半夏
