细胞外囊泡(EV)的生物发生是一个复杂的过程，受到细胞内运输和分泌途径以及细胞外基质(ECM)中物理化学因素的影响。本文将深入探讨ECM中EV生物发生的机制，从脂质膜运输、生物物理调节和化学调节等方面进行详细分析。

嗨~大家好！这里是知识泥土，汲取知识营养。本文主要内容包括：

1.脂质膜运输

2.生物物理调节

3.化学调节

1.脂质膜运输

EV的独特特征在于它们将各种货物分子包裹在脂质膜中，包括蛋白质、核酸和各种代谢物。因此，理解ECM中的膜周转作用对于理解EV生物发生如何受到ECM的调节至关重要。

脂筏：脂筏是细胞膜外叶上的离散、动态纳米级域，在亚稳态下存在，但通过对外部信号的响应（包括ECM中存在的信号）而发生聚集，变得更加稳定。脂筏富含胆固醇和鞘脂类，其中胆固醇和鞘脂醇对于MVB的形成和内体膜负曲率的形成至关重要。脂筏的内吞作用可能导致细胞膜张力暂时增加，但MVB与细胞膜融合释放外泌体的过程可以抵消这种增加，从而维持细胞膜的稳态。

肌动蛋白细胞骨架：细胞通过拉扯和感知ECM的阻力来进行机械信号传导。ECM的生物物理特性会影响膜运输，进而影响EV生物发生。肌窝是脂筏的一种，含有参与机械感受的蛋白质caveolin。肌窝在细胞受到机械压力时会发生变形和分解，从而保护细胞免受破裂。细胞在压力释放后或在模拟软组织生理刚度的水凝胶基质中重新组装肌窝，这表明细胞可以通过调节肌窝的数量来控制EV的释放。

2.生物物理调节

ECM的物理化学特性，如刚度、粘弹性等，会影响膜运输，进而影响EV生物发生。

肌窝：肌窝在细胞受到机械压力时会发生变形和分解，从而保护细胞免受破裂。细胞在压力释放后或在模拟软组织生理刚度的水凝胶基质中重新组装肌窝，这表明细胞可以通过调节肌窝的数量来控制EV的释放。

肌动蛋白细胞骨架：细胞在软ECM上的肌动蛋白细胞骨架比在硬ECM上的更密集，这会阻碍MVB的运输和exosome的释放。因此，细胞在软ECM上可以更容易地释放exosome。

3.化学调节

ECM中的化学因素，如钙离子、pH值等，可以影响EV生物发生，通过调节膜运输来实现。

钙离子：ECM是游离钙离子的主要来源，钙离子与脂筏结合，启动钙信号传导，并在EV生物发生中发挥重要作用，包括MVB形成和与质膜的融合。EV释放可以通过升高细胞内钙离子的可溶性细胞外介质（如组胺）来增强。

pH值：在疾病和组织损伤中，一些组织由于ECM联结增加而变得僵硬，这本身可能会阻碍EV的产生。然而，在这些疾病条件下，组织会发生缺氧，导致细胞外pH值下降。缺氧已被证明可以通过招募短肌动蛋白丝来增加膜运输，从而增加EV数量，并影响EV货物含量，后者可诱导致病表型。低细胞外pH值不仅可以增强富含caveolin的EV的分泌，还可以由于鞘磷脂（另一种鞘脂类）的增多而使EV膜变得不那么流动。

总结：

EV生物发生是一个复杂的过程，受到细胞内运输和分泌途径以及ECM中物理化学因素的影响。理解这些机制对于开发新的EV相关治疗方法至关重要。

参考文献

Debnath K, et al. Extracellular vesicle-matrix interactions. Nat Rev Mater. 2023 Jun;8(6):390-402.