近年来，随着医学研究的不断深入，免疫治疗在癌症治疗领域取得了显著进展，为众多癌症患者提供了新的治疗选择和希望。其中，NKT细胞（Natural Killer T cells，自然杀伤T细胞）作为一类独特的免疫细胞，在抗肿瘤免疫治疗中的应用逐渐受到广泛关注。本文将重点探讨NKT细胞，特别是iNKT细胞（Invariant Natural Killer T cells，不变自然杀伤T细胞）和vNKT细胞（Variable Natural Killer T cells，可变自然杀伤T细胞）在肺癌治疗中的最新进展和潜在应用。
PART1NKT细胞的基本特性与分类
NKT细胞是一类兼具T细胞和NK细胞特性的免疫细胞，它们能够识别特定的抗原并快速产生免疫应答。
在小鼠的研究中，根据NKT细胞的CD1d限制性和TCR的多样性，Godfrey将NKT细胞分为三种类型[1]：I型NKT细胞、Ⅱ型NKT细胞和NKT样细胞。I型NK T细胞被称为不变NKT细胞（iNKT），因为它们表达典型的、半不变的T细胞受体（TCR），而Ⅱ型NKT细胞具有不同的TCR库。I型和Ⅱ型NKT细胞都能识别CD1d分子上的糖脂抗原，但它们在肿瘤免疫中的作用明显不同。I型NKT在小鼠T细胞中的浓度约1%，人大约0.1%左右。目前文献资料中提到的NKT细胞大多是指I型NKT细胞类型，现在临床上常说的NKT细胞治疗，一般是指iNKT细胞（I型NKT细胞）。
但还有一类亚群占NKT细胞中50%以上，被称为NKT样细胞，包括除I型NKT细胞、Ⅱ型NKT细胞外的其他NKT细胞亚群。NKT样细胞具有抗肿瘤效应，β2微球蛋白缺陷小鼠体内存在一群非依赖CD1d分子的NKT样细胞，该细胞能够在体外杀伤多种肿瘤细胞[2]。
张明徽团队发现的vNKT细胞（Variable Natural Killer T cells，可变自然杀伤T细胞）是属于NKT样细胞，它同时具有NK细胞的非特异性杀伤功能和CD8+T细胞的特异性识别功能。
iNKT细胞的“固定扳手” iNKT细胞的“固定扳手”
iNKT细胞与vNKT细胞不同点，iNKT只能识别CD1d分子上的糖脂抗原，且是半不变的T细胞受体（TCR），可以通俗地称为“固定扳手”。
vNKT细胞则既不依赖于CD1d分子，又表达多样TCR链，也可以称为“万能扳手”。对不同类型的抗原有更广泛的反应，能够识别多种抗原，并通过不同的信号通路产生免疫应答。
因此，vNKT细胞能够非常快速地识别并杀伤肿瘤细胞，同时调节癌组织内部的微环境，抑制肿瘤的生长和扩散，是抗肿瘤免疫治疗中的重要力量。
vNKT不依赖于CD1d分子
PART2iNKT细胞在肺癌治疗中的应用
近年来，iNKT细胞在肺癌治疗中的应用取得了显著进展。早前在《Frontiers in Immunology》上发表的一项研究显示，iNKT细胞治疗在肺癌患者中显示出了令人鼓舞的疗效。
在这项研究中，17例晚期或复发性非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受了iNKT+DC细胞疗法（树突状细胞疗法）。研究结果显示，60%的患者在接受治疗后高表达IFN-γ，这表明iNKT细胞成功活化并产生了免疫应答。更重要的是，这些患者的中位生存时间显著延长至29.3个月，而最佳支持治疗组（BSC）的中位生存时间仅为4.6个月。这一发现为iNKT细胞在肺癌治疗中的应用提供了有力证据。
此外，近期的研究还发现，利用荷载了iNKT配体的抗原呈递细胞治疗NSCLC患者，可以明显提升iNKT细胞的数量和功能。特别是在治疗后第49天，观察到IFN-γ产量的峰值，这进一步证实了活化的iNKT细胞在肿瘤治疗过程中的重要作用。
PART2vNKT细胞在肺癌治疗中的潜力
尽管NKT细胞在肺癌治疗中取得了显著进展，但仍面临一些挑战。NKT细胞治疗的个体化差异较大。不同患者的NKT细胞数量和功能存在差异，且肿瘤微环境也不同。这使得NKT细胞治疗在不同患者中的疗效存在差异。因此，需要根据患者的具体情况制定个性化的治疗方案。
综上所述，NKT细胞作为一类独特的免疫细胞，在肺癌治疗中具有巨大的潜力。iNKT细胞和vNKT细胞作为NKT细胞的两大亚群，在抗肿瘤免疫治疗中发挥着重要作用。通过深入研究NKT细胞的特性和功能，优化NKT细胞治疗的技术和方法，结合其他免疫治疗手段，有望为更多肺癌患者带来新的治疗选择和希望。
vNKT细胞作为一类独特的免疫细胞，在肺癌治疗中具有巨大的潜力，具体表现在：首先，vNKT细胞具有强大的抗肿瘤效应，能够直接杀伤肿瘤细胞并调节肿瘤微环境。其次，vNKT细胞治疗通过采集健康人群的免疫细胞进行培养扩增后回输到患者体内，因此更易于实现治疗。最后，术后跟进vNKT细胞治疗能够补充因疾病或手术而减少的免疫细胞，提高机体对肿瘤的免疫应答能力，降低复发风险。
未来，我们可以期待vNKT细胞治疗在以下几个方面取得更大的突破：
一是通过优化vNKT细胞的分离、扩增和活化技术，提高vNKT细胞在体内的稳定性和疗效；二是探索与其他治疗方法的联合应用，如与化疗、放疗或靶向治疗的结合，以进一步提高治疗效果和患者的生存率。
相信随着医学研究的不断深入和技术的不断进步，NKT细胞治疗有望在未来取得更大的突破。
参考来源
【1】Godfrey, D. I., MacDonald, H. R., Kronenberg, M., Smyth, M. J. and Van Kaer, L., NKT cells: what's in a name? Nat Rev Immunol 2004. 4: 231-237.
【2】Maeda, M., Shadeo, A., MacFadyen, A. M. and Takei, F., CD1d-independent NKT cells in beta 2-microglobulin-deficient mice have hybrid phenotype and function of NK and T cells. J Immunol 2004. 172: 6115-6122.
【3 】Fujii S, Shimizu K, Okamoto Y, et al. NKT cells as an ideal anti-tumor immunotherapeutic[J]. Frontiers in immunology, 2013, 4: 409.
【4】Yu, W., F. Ye, X. Yuan, Y. Ma, C. Mao, X. Li, J. Li, C. Dai, F. Qian, J. Li, X. Fan, Y. Zhou, D. Wang, Z. Guo, H. An, M. Zhang, D. Chen, and S. Xia. 2021. A phase I/II clinical trial on the efficacy and safety of NKT cells combined with gefitinib for advanced EGFR-mutated non-small-cell lung cancer. BMC Cancer 21: 877.
撰稿人：曹亭亭
审核：乔佳程、王瑛、高辰
编辑/排版：张姣
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