延缓衰老、推迟死亡…生物学脑洞大开的研究思路

Alexis Gautreau

巴黎综合理工学院生物系主任

Clémence Guillermain

法国南特大学衰老研究博士后研究员

对于死亡的定义、生物学与哲学角度的解读以及寿命延长的可行性等问题，都引发了深入思考。然而，随着研究的深入，我们也面临着诸多挑战和未知。在探索生命终结和长寿之路上，我们还需要回答许多问题，例如，我们如何定义死亡？我们是否能够实现寿命的延长而不引发其他负面后果？

死亡议题位处生物学和哲学的交叉点，很难用明确的语言来描述其定义。

在许多语言中，“死亡”一词可以是一种状态、一个过程，也可以代表一个事件。理解死亡既需要哲学视角，也需要生物学观察。

与长寿相关的研究表明，限制卡路里的摄入能让某些物种的预期寿命延长50%。

有确凿证据指出，长寿与饮食习惯息息相关，但死亡这一复杂过程还需更多研究。

初看之下，哲学和生物学似乎分属两个截然不同的领域，但事实上，这两门学科在许多重要议题上都扮演着关键角色，并且能够深化我们对这些议题的认知。以死亡为例，在我们直面死神之前，这一生物学现象既遥远又抽象。但无论它多么抽象，死亡终究是一个基于生物学的现实。

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既模糊又现实，那我们该如何定义它呢？

Clémence Guillermain：这个问题很复杂，在回答之前，我们首先要知道死亡、衰老和生命尽头的含义。科学哲学家Philippe Huneman用哲学诠释了死亡。他在最新的著作[1]中写道，在许多语言中，“死亡”一词至少拥有三种不同的含义。它可以是一种状态、一个过程，也可以代表一个事件。在法语中，“la mort”一词指代死亡的状态，暗示生命曾经存在过。它是一个过程，即在某一特定时刻，生物体开始死去，逐渐消亡，直至最终真正死亡。它也是一个事件，毕竟最起码在理论层面，我们可以明确说出，“这个生物体在这一刻死去了。”

要想理解什么是死亡，我们不仅需要探究这一事件本身，还需要理清死亡的过程。然而，面对各国对死亡的不同定义，我们该从何下手？

Alexis Gautreau：虽然文化差异会影响各国对死亡的定义，但大体上而言，没有脉搏、没有呼吸、脑电图呈一条直线便意味着死亡。但问题在于，临床死亡后又“死而复生”的人不计其数，进而让“濒死体验”（NDEs）一词走进了千家万户。Clémence在论文中探讨了这一悖论。其他面向公众的书籍，如美国著名哲学家、医生Raymond Moody[2]的《生生世世》，均描述了同样的场景：无论这些人的文化和宗教背景如何，他们都体会到了灵魂出窍的感觉，看到了隧道尽头的光亮等。我们的体内天然存在一种迷幻激素——二甲基色胺（DMT）。它会在我们濒死的瞬间得到释放，从而帮助我们“走完”这伟大的旅程。关于DMT的研究很少，但它相当迷人。服用DMT会诱发一种与濒死体验相似的生理状态[3]。人类为什么会进化出这样一种机制？从达尔文进化论的角度来看，如果它的存在只是为了生命最后一刻的心安，似乎有点牵强。因此，如果DMT在濒死瞬间释放的假设为真（这一点极难证明），那么这种激素一定存在其他功能……

CG：这就是为什么我说这个问题很复杂，因为有太多话题牵扯其中，而且这些概念很容易被混淆。根据德裔美籍生物学家Ernst Mayr[4]的观点，二十世纪的生物学研究主要基于两大方向，而它们各自的研究方法和对象又截然不同。第一个方向是终极原因生物学（进化生物学），即了解人类死亡的原因，以及死亡和衰老等生物特征为何未被进化论所淘汰；第二个方向是近因生物学（功能生物学）。该方向主要探究生物体的死亡过程，即导致个体及其器官逐渐退化，直至最终死亡的内在机制究竟是什么。

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当前有哪些研究重点？

CG：是的，你刚刚提到的是美国生物学家Robert Weinberg[5]的观点，他的研究表明，即便我们能够治愈所有癌症（法国和美国的第二大死因），预期寿命也只能延长三年左右。

AG：尽管现在有很多资金聚焦于长寿研究，但万变不离其宗，我们的最终目标始终是揭示生死的奥秘，而不是仅仅是推迟死亡的到来。

图片来源：PI France

CG：老龄化这一不可逆转的过程将我们所有人推向了死亡。人们对老龄化充满好奇，我自己也做了很多研究，但学界甚至都很难为其下定义。比如，衰老过程的起点是什么？人们是自打出生便开始无可避免地走向衰老，还是在青春期结束后才开始？又或许，会有明显的记忆衰退或其他事件触发衰老？最新的研究模型表明，我们的衰老始于一个或多个特定事件。我的同事Michael Rera给了一个很好的例子——肠道通透性急剧增加[6]。此类现象标志着我们的生命开始走下坡路。

AG：肠道通透性增加是老年人的一种常见慢性病，它会显著激活免疫系统。长久以来，人们普遍认为器官功能衰退是一种自然过程，但实际上，“过度操劳”的免疫系统才是罪魁祸首。随着免疫系统辨识能力的降低，它会开始错误地攻击我们的身体器官。近些年来，自身免疫性疾病在老年人群中的发病率不断攀升，但这并不意味着我们对这一问题无解。研究表明，仅靠大幅减少食物摄入，单细胞酵母、果蝇、线虫、小鼠等多个物种便成功延长了寿命[7]。通常，生物结构越简单，这种方法的效果越显著。例如，在酵母中，寿命可以延长至原来的三倍，而在小鼠中，寿命的延长大约为50%。该实验效果尚未在人类身上得到证实——毕竟我们的平均寿命已经长达80岁，且此类实验尚未开展——但如果这一机制也适用于人类，那么平均寿命可能会从80岁延长至120岁。另一项研究发现，通过筛选，我们可以培育出寿命更长的突变体[8]。这听起来有点反常，毕竟“基因突变”往往被视为坏事，但绝大多数长寿突变体都携带能够编码特定蛋白质的基因，而这些特定的蛋白质会参与食物的能量代谢过程。上述两项研究的结论不谋而合——我们新陈代谢系统仿佛被设置了固定的使用次数，一旦超出了这个限制，基因中预设的程序便会被启动，加速衰老直至走向死亡。

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如果我们体内真的存在这种程序，那有没有什么措施可以延缓它的启动？

AG：这种程序是物种进化的产物，经历了几百万年的形成与塑造。但是，我们为什么会有这种程序，死亡的进化论意义又是什么？事实上，如果我们通过限制卡路里摄入而延长寿命，便会在其他方面付出代价。比如，新陈代谢速度降低之后，人体的整体效率会变低，尤其是求爱、交配、繁衍、培育等方面。我们的程序之所以有这样的设定不无道理，毕竟，人生前40年有大把的精力去完成这些任务，然后才开始衰老过程。40岁之后，无论我们是急速衰老还是慢慢老去，都不属于进化论的管辖范畴。

CG：英国生物学家Thomas Kirkwood对这些现象进行了概念性解释。进化生物学中关于衰老有三大理论，其中之一便是他提出的“一次性体细胞理论”。该理论指出，每个个体拥有的能量都是有限的，需要在繁衍后代和生存之间根据自身选择进行分配。当然，你做出的选择也会对其他人产生影响。

AG：不少研究表明，部分突变体确实可以活得更久。这些突变体存在于我们的基因中，考虑到基因可以编码蛋白质，而药物分子又往往作用于蛋白质，因此，从理论上来说，通过调节管理新陈代谢的蛋白质，我们便能更为长寿。这一概念现已得到证实。利用雷帕霉素，我们成功延长了小鼠的寿命[9]。有了这个药物后，人们可以在人生的前40年中完成繁衍后代等任务，在40岁之后借助药物延缓衰老。

CG：我想补充一点，虽然在有关长寿和预期寿命的主要研究中，遗传因素的占比相对较小[10]，但我们在线虫和小鼠等物种身上的确看到了显著的寿命延长效果。对研究人员而言，长寿仍然是一个无比复杂的课题，在人类等高等物种中也确实很难找到能够显著延长寿命的基因。

AG：确实，延长寿命目前只是我们的一厢情愿。不过有一点是肯定的，寿命与饮食息息相关。就像为了防治癌症或糖尿病，必须减少糖分的摄入一样，限制卡路里摄入能够使人更为长寿。部分潜在举措有望将人们的寿命延长到120岁（人类寿命的理论值上限），但同样的举措也可用于抑制肿瘤发展。例如，衰老过程会阻止细胞增殖，这一不可逆的进程会防止许多细胞形成肿瘤，但与此同时，这些衰老细胞也会分泌导致我们衰老的炎症分子。这让我们不免心生好奇，面对一枚硬币的正反面，我们能否在不触发任何负面后果的前提下，让事态向着有利局面发展……

作者

Pablo Andres

编辑

Meister Xia

1.Huneman, P. (2023). Death: Perspectives from the philosophy of biology. Springer Nature.

2.Timmermann et al., « DMT models the Near-Death Experience » Front Psychol 2018. Aug 15:9:1424. doi: 10.3389/fpsyg.2018.01424.

3.« La vie après la vie » de Raymond A. Moody.

4.Timmermann et al., « DMT models the Near-Death Experience » Front Psychol 2018. Aug 15:9:1424. doi: 10.3389/fpsyg.2018.01424.

5.Robert Weinberg. The Biology of Cancer.

6.Tricoire„ H., & Rera„ M. (2015). A new, discontinuous 2 phases of aging model: Lessons from Drosophila melanogaster. PloS one, 10(11), e0141920.

7.Fontana et al., Science 2010. Extending Healthy Life Span—from yeast to humans. Apr 16;328(5976):321–6. doi: 10.1126/science.1172539.

8.Kirkwood, T. B., & Holliday, R. (1979). The evolution of ageing and longevity. Proceedings of the Royal Society of London. Series B. Biological Sciences, 205(1161), 531–546.

9.Brooks-Wilson, A.Kirkwood, T. B., & Holliday, R. (1979). The evolution of healthy agingageing and longevity. Human genetics, 132(12), 1323–1338.

10.Brooks-Wilson, A. R. (2013). Genetics of healthy aging and longevity. Human genetics, 132(12), 1323–1338.