葡萄糖激酶（GK）属于己糖激酶家族中的一员，具有独特的功能，也被称为己糖激酶 Ⅳ 或己糖激酶 D，是葡萄糖代谢第一步的酶，催化葡萄糖变成葡萄糖-6-磷酸（G-6-P）。GK 是葡萄糖传导机制中的重要组成部分，常常被称作在胰岛 β 细胞中的“葡萄糖传感器”，对于维持血糖稳态起着非常重要的作用。

1927年，Grafe和Meythaler教授提出葡萄糖是血糖稳态的调控激素，而 GK 则能感受体内葡萄糖的浓度，并可以通过调节胰岛素及胰高血糖素的分泌来维持血糖的稳态，从而提出了 GK 是“葡萄糖传感器”这一概念。

1968年，国外的教授在肥胖小鼠分泌胰岛素的朗格汉斯细胞中发现了 GK ，并发现其能感知细胞中葡萄糖的变化，并根据血糖浓度的变化来调节葡萄糖的代谢。1992年，首次报道了由于 GK 基因的失活突变所致的青少年起病的成人型糖尿病（MODY），从而建立了 GK 基因与高血糖之间的联系。

目前在人类基因突变数据库中已经报道了超过 800 种不同的 GK 突变，根据突变的性质可以分为失活性突变及激活性突变。失活性突变导致高血糖，比较常见的为 2 型青少年起病的成人型糖尿病（MODY2），这部分患者的临床症状一般较轻，仅表现为糖耐量减低，可以通过饮食与运动来控制血糖；而 GK 双等位基因的失活则会引起新生儿永久性糖尿病，这类患者由于胰岛细胞无法感知葡萄糖浓度，当血糖升高时无法触发细胞分泌胰岛素，因此需要终身的胰岛素替代治疗。而当编码 GK 的基因发生激活性突变时，引起体内 GK 活性的异常升高，导致低血糖的发生。多项研究也发现，在 2 型糖尿病患者的肝脏中，GK 基因表达量减少，GK 活性下降，肝糖原合成的速率下降，最终导致了高血糖的发生。因此，GK 作为“葡萄糖传感器”为治疗糖尿病提供了新的思路。

在胰腺 β 细胞中，GK 是血糖浓度感受器，调控着糖促胰岛素分泌的血糖浓度阈值。在 GK 活性改变模型研究表明，胰腺 β 细胞中 GK 催化的葡萄糖磷酸化是 β 细胞糖代谢的关键步骤。血糖在葡萄糖转运蛋白2（GLUT-2）协助下转运入胰腺 β 细胞中，葡萄糖在 GK 催化下磷酸化为 G-6-P 进入糖酵解。在糖代谢过程中，线粒体代谢产生 ATP，ATP 水平的增加使 ATP：ADP 比值增大，从而 ATP 敏感的钾离子通道关闭，K+ 外流减少使 β 细胞去极化，引起电压门控的钙离子通道开放，Ca2+ 内流使胞内 Ca2+ 浓度增加促进胰岛素通过胞吐作用分泌到细胞外。β 细胞中 GK 作为血糖感受器调控着糖促胰岛素的分泌，从而在维持体内血糖平衡中起重要作用。

在肝脏中，肝细胞 GK 活性主要受葡萄糖激酶调控蛋白（GKRP）的调控，是葡萄糖的竞争抑制剂，与 GK 形成 GK-GKRP 复合体，将 GK 从胞质中的活性形式转入细胞核中的非活性形式。当体内葡萄糖浓度升高超过 8 mmol/L时，GK 与 GKRP 发生解离并恢复酶活性促进肝糖原的合成，抑制糖原的分解；反之当血糖降低到 4 mmol/L以下时，GK 与 GKRP 重新结合，GK 活性下降，促进胰岛细胞分泌胰高血糖素，同时促进肝糖原分解，来维持血糖稳态。当肝细胞中的 GK 活性降低时，肝糖原合成的速率降低，从而糖代谢发生异常，血糖稳态被破坏。对空腹血糖受损人群的临床研究也发现，其体内的 GK 活性明显低于正常人群，提示 GK 活性的下降可导致糖尿病患者内源性葡萄糖浓度的升高。

在肠道中，GK 调控肠道L细胞胰高糖素样肽-1（GLP-1）分泌从而促进胰岛素释放：专家把肠和胰岛之间的联系称为肠胰岛轴，GK 被认为是肠道中主要的葡萄糖传感器，类似于它在胰岛细胞中的作用。葡萄糖可以强效刺激肠道 K 细胞和 L 细胞分泌葡萄糖依赖性胰岛素释放肽（GIP）和 GLP-1，机体通过 GIP 和 GLP-1 进一步生理性调节胰岛素分泌。GLP-1 与胰岛 β 细胞膜上的受体结合后，通过 G 蛋白激活腺苷酸环化酶，使胞内环腺苷酸水平升高，促进胰岛素的合成与释放。

在下丘脑中，在葡萄糖兴奋性神经元（GE）和葡萄糖抑制性神经元（GI）均发现了 GK 的 mRNA 编码。有研究表明大脑神经元中的 GK 参与血糖稳态的维持，通过调控大脑神经元中的神经递质的释放来影响胰岛素及胰高血糖素的释放。当体内葡萄糖浓度升高时，葡萄糖通过 GLUT-2 转运至葡萄糖兴奋性神经元细胞激活 GK 并被磷酸化，引起 ATP 敏感的钾离子通道关闭，神经元去极化，Ca2+ 内流，继而神经递质分泌维持血糖稳态；而在葡萄糖抑制性神经元中，其在 GK 的作用下动作电位频率降低，从而抑制神经递质的分泌，其调控血糖的机制类似于 GK 在胰岛细胞中发挥作用。

综上，GK 作为近几年来一个更高层次的降糖靶点，除能感受体内葡萄糖浓度的变化外，还可以同时协调多个组织器官及控糖激素来维持血糖的稳态。当 GK 的功能损伤时，葡萄糖代谢失衡，因此修复 GK 作为“葡萄糖传感器”的功能，将是未来治疗 2 型糖尿病的一个新的治疗选择。

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资料来源：转自文糖医