结直肠癌的发病与社会环境、生活方式(尤其是饮食习惯、缺乏体力活动)、遗传因素相关。年龄、大肠息肉史、溃疡性结肠炎及胆囊切除史也是结直肠癌的高危因素。

1、饮食因素

尽管肿瘤受遗传因素影响，但是80%的肿瘤都与包括饮食在内的环境因素有关。目前认为，动物脂肪和蛋白质摄入过高，食物纤维摄入不足，是结直肠癌，尤其是结肠癌的主要高危因素;而饮食中的其他营养素包括维生素A、C、D和钙等是有益的因素。而叶酸和蛋氨酸可以降低结肠癌患病危险。目前的研究认为大肠癌的发病率与总蛋白，尤其是动物蛋白正相关，与植物蛋白负相关。一些动物实验也发现大豆可以降低大肠癌的危险性。

2、身体指标

体力活动、肥胖 能量摄入、新陈代谢率、体力活动和各种体型或肥胖的度量标准都是紧密相连、互相影响的。若不把他们作为一个整体，则很难用数量来确定或表示每个因素在致癌危险中所起的作用。流行病学认为，长年久坐办公室而很少从事体力活动，是患大肠癌的一种危险因素，而体力活动可以降低大肠癌的危险性，是最重要的保护因素之一。既往研究发现BMI与结肠癌，尤其是男性结肠癌的危险性升高相关，而在女性中这种关系则表现得较弱。BMI与直肠癌的危险性之间未发现明显相关性。

3、遗传因素

研究证实，有结直肠癌家族史的人群比一般人群患结直肠癌的危险性高，一级亲属患结直肠癌的人患该病的危险性比一般人群高2倍，而且患病年龄明显提前。由于家族遗传因素引发的大肠癌约占10%~20%，这些遗传家族主要为家族性腺瘤性息肉病、Gardner综合征和遗传性非息肉性结肠癌综合征。除了这些外，还有部分散发性大肠癌具有遗传背景。遗传性结直肠癌大致分为两类，即息肉性(多发息肉)和非息肉性。这类结直肠癌具有常染色体显性遗传特性。

4、疾病因素

大肠息肉史、慢性结肠炎性疾病及胆囊切除术史等也与大肠癌的发生有关。慢性大肠炎如溃疡性结肠炎、Crohn病患者发生肠癌的几率高于一般人群，炎症在增生性病变过程中，常伴有慢性溃疡或形成炎性息肉等，据资料统计，有结肠息肉的患者，结肠癌发病率是无结肠息肉患者的5倍。而个人肿瘤史、感染、血吸虫病、糖尿病等也有一定相关性。

5、药物因素

现代研究有越来越多的证据提示激素替代疗法(HRT)与降低结直肠癌的危险性有关，但仍需进一步研究明确HRT的作用。同时研究表明非甾体类抗炎药(NSAID)具有明显的抗肿瘤作用，实验表明NSAID对化学致癌物诱发的肿瘤具有明显的抑制作用，在体外可抑制结肠癌等细胞株的增殖。