Nature|新的“食欲开关”:谭晗等揭开大脑中控制饥饿与饱足的神秘神经元

小赵的备忘录 2024-11-06 08:31:09

引言

我们的饮食行为背后有一个关键的“幕后操控者”——瘦素(Leptin)。早在1994年,洛克菲勒大学的Jeffrey Friedman博士首次发现了这种由脂肪细胞分泌的激素。瘦素通过作用于大脑来调节体重,其水平与体脂量成正比。当脂肪增加时,瘦素水平上升,向大脑发出“停止进食”的信号;而当脂肪减少时,瘦素水平下降,刺激大脑“赶紧吃点东西吧”。这一动态反馈机制帮助我们在饥饿与饱足之间保持平衡,就像一盏信号灯,指引着身体的能量调节。

2024年10月30日,洛克菲勒大学Jeffrey Friedman博士团队在Nature上发表了文章Leptin-activated hypothalamic BNC2 neurons acutely suppress food intake,第一作者为谭晗博士。该研究首次揭示了一种新型的能够快速调节食欲的神经元——BNC2神经元。这一发现不仅为瘦素调控食欲和代谢的新模型提供了有力证据,也重新定义了大脑中饥饿与饱足的“阴阳”调节机制,为未来肥胖和代谢疾病的治疗提供了潜在的新靶点。

瘦素与饥饿调节的“阴阳平衡”

瘦素通过作用于大脑中表达瘦素受体(leptin receptor, LepR)的神经元来调节体内平衡。这些神经元被称为一级神经元,在接收到瘦素信号后,会将信息传递给下游神经元,从而调控食欲、能量消耗等生理功能。

在大脑中,瘦素受体(LepR)神经元主要集中于下丘脑弓状核(arcuate nucleus of the hypothalamus, ARC),其中最著名的两类是:

1. AGRP神经元:在进食不足、瘦素水平下降时被激活,负责促进饥饿,从而刺激食欲。

2. POMC神经元:在进食足够、瘦素水平上升时被激活,负责抑制饥饿,传递饱足信号。这两类神经元共同构成了瘦素调控食欲的核心机制,被描述为“阴阳平衡”模式:AGRP神经元代表“阴”,引发饥饿;POMC神经元代表“阳”,产生饱足感。这种平衡对维持体重和能量代谢至关重要。

瘦素调控模型的不完美

尽管AGRP和POMC神经元是瘦素调控食欲的核心,但这一“阴阳平衡”模型并不完美,研究揭示了其局限性:

快速性差异:激活AGRP神经元时,动物会在几分钟内迅速开始进食。相比之下,激活POMC神经元并不能立即抑制食欲,需要持续8-12小时才能显著减少进食,显示POMC神经元的短期效应较弱,难以快速对抗AGRP神经元的饥饿信号。情绪效应:AGRP神经元的激活伴随着强烈的饥饿不适感,而POMC神经元的激活则未带来显著的正面情绪,甚至可能伴有一些轻微的负面情绪。功能不对称:在成年动物中删除AGRP神经元的瘦素受体会导致过度进食和肥胖;而删除POMC神经元的瘦素受体对食欲和体重几乎没有影响,表明POMC神经元在瘦素信号调节中的作用有限。血糖调节差异:AGRP神经元的快速激活不仅会引发进食,还能独立调节血糖,引起胰岛素耐受;而POMC神经元的快速激活对血糖浓度却没有显著影响。这一差异进一步揭示了两类神经元在代谢功能上的不对称性。这些现象表明,POMC神经元并不是AGRP神经元的理想对手。这也暗示了可能存在一种尚未识别的神经元,能够在短时间内快速抑制饥饿,并同时调节血糖,实现更全面的代谢平衡。

模式图(Credit: Nature)

BNC2神经元:瘦素调控中的“新角色”

为了解决这一谜团,研究团队采用了单细胞RNA测序(snRNA-seq)和流式细胞术等技术,对下丘脑弓状核的神经元进行了全面分析,识别出21种不同的神经元群体。其中,有三种表达LepR的神经元,即AGRP神经元、POMC神经元,以及一种因独特表达BNC2(Basonuclin2)基因的新型LepR神经元,被命名为BNC2神经元。实验显示,BNC2神经元在进食和瘦素的刺激下被激活。通过光遗传学和化学遗传学手段,研究人员发现激活BNC2神经元可以迅速抑制食欲,而抑制它们则会增加食欲和体重。更有趣的是,BNC2神经元能够直接抑制AGRP神经元的活动,缓解饥饿引发的负面情绪,并带来正面情绪反应,与AGRP神经元的效果形成鲜明对比。

BNC2神经元的更多功能:调节血糖与肥胖

除了控制食欲外,BNC2神经元还具有调节血糖的功能。激活这些神经元能降低血糖水平、提高胰岛素敏感性,这与AGRP神经元的作用完全相反。此外,在成年小鼠中删除BNC2神经元的瘦素受体,会导致类似AGRP神经元的过度进食和肥胖。重塑瘦素调控的“阴阳平衡”这项研究揭示了BNC2神经元作为瘦素调控食欲和代谢的“新角色”,为理解饥饿与饱足的调节机制提供了全新的视角,并为瘦素调控的新模型提供了有力证据。BNC2神经元与AGRP神经元相互对抗,共同维持食欲和体重的平衡,重新定义了瘦素在大脑中的“阴阳”调节机制。这一成果不仅深化了我们对瘦素作用的认识,也为肥胖和代谢疾病的治疗提供了潜在的新靶点。

模式图(Credit: Nature)

参考文献

https://doi.org/10.1038/s41586-024-08108-2

责编|探索君

排版|探索君

来源|BioArt

End

0 阅读:0

小赵的备忘录

简介:感谢大家的关注