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药物成瘾使大脑奖励回路产生持续的神经可塑性变化，使大脑获得愉悦感，与满足饥饿或口渴等需求而进行的自然奖励相似。研究表明，处理自然奖励的大脑系统也会在生理、神经通路、细胞和分子水平上受到滥用药物的影响。

因此，研究人员假设，药物滥用是通过“劫持”自然奖励途径导致成瘾的，甚至可能更进一步，可能会对自然奖励的神经通路造成破坏。然而，这种共享奖励途径的具体神经基础尚不清楚。

西奈山与洛克菲勒大学的研究人员合作，比较了小鼠对食物和水等自然奖励，以及对可卡因（精神兴奋剂）或吗啡（阿片类药物）等药物的反应，发现可卡因和吗啡激活的神经元与自然奖励有大量重叠，滥用药物“接管”了自然奖励处理系统，首次证明精神兴奋剂和阿片类药物会影响并改变负责处理自然奖励的脑细胞功能。

研究人员还发现了抑制分子底物Rheb，可以通过激活mTOR通路缓解药物滥用对小鼠进食、饮水等自然奖励的抑制作用。

研究发表在《科学》杂志上。

首先，为了搞清楚自然奖励和药物暴露之间的关系，研究人员利用禁食或脱水小鼠，比较有无药物摄入对小鼠进食和饮水的影响。结果显示，急性可卡因或吗啡暴露会降低小鼠的食物摄入和饮水量，而戒断期间，接受过药物暴露的小鼠依然表现出摄入量减少，并且蔗糖偏好也受到影响，表明小鼠愉悦感降低。

接下来，研究人员确定了处理奖励反应的可能大脑区域。通过全脑FOS映射技术观察不同药物引起的大脑区域活化，发现伏隔核区域在药物暴露后表现出神经元激活增强。抑制伏隔核神经元激活可以减轻药物暴露期间以及戒断期间小鼠的食物和饮水摄入量减少。在没有药物暴露的情况下，抑制伏隔核神经元不会对小鼠进食和饮水产生影响。

药物暴露与自然奖励激活相同大脑区域

介质棘细胞神经元是伏隔核的主要投射神经元，激活伏隔核中的介质棘细胞神经元可以模拟药物暴露对自然奖励的影响。利用钙成像技术追踪伏隔核神经元活动可以发现，药物暴露激活的神经元与自然奖励激活的神经元有一部分重叠。

药物暴露相比于自然奖励优先激活神经元

利用钙成像技术建立的神经动态模型，以及全脑活动映射数据，研究人员进一步探究了药物暴露对伏隔核神经元活动的影响。基因分析显示，可卡因和吗啡暴露都会导致Rheb表达水平发生显著变化。Rheb编码GTP结合蛋白，与mTOR通路中几个基因一起，与神经元激活显著相关。敲除Rheb可以减轻药物暴露对小鼠进食和饮水的抑制作用，表明Rheb可能在药物滥用过程中扮演着重要角色。

为了了解伏隔核如何接收外部的生理需求信号，研究人员向小鼠注射了标记病毒，并进行可卡因、吗啡或生理盐水的重复注射，随后对大脑进行FOS和GFP表达的全脑映射。研究人员发现，来自杏仁核、前额叶皮层、前背核等区域的神经元投射到伏隔核，并参与了药物暴露导致的神经元激活。

进一步的化学遗传学实验表明，这些来自不同区域的神经元激活对应了不同的小鼠行为。具体而言，侧隔核或前额叶皮层神经元激活与食物摄入量减少有关，前额叶皮层神经元激活与饮水量减少有关。

“虽然大家已经在这个领域探索了数十年，但是我们的研究首次证明精神性分析和阿片类药物会影响并改变负责处理自然奖励的脑细胞功能，”研究作者讲道，“我们还建立了一个具有里程碑意义的数据集，将药物暴露导致的全脑神经激活与伏隔核的输入电路映射相结合，在药物滥用障碍研究领域可能有广泛应用”。

参考文献：Tan B, Browne C J, Nöbauer T, et al. Drugs of abuse hijack a mesolimbic pathway that processes homeostatic need[J]. Science, 2024, 384(6693): eadk6742.

https://www.sciencedaily.com/releases/2024/04/240418165147.htm

本文作者丨张金旭