2021年初，来自西班牙Gregorio Marañón大学综合医院的医生Antonio Calles接诊了一位特殊的肺癌患者：
这位患者是一位复发期的晚期肺鳞癌患者，双肺、肝癌均产生了转移病灶。术后复发对肺癌患者来说是非常糟糕的事，这意味着癌细胞的恶性程度会大大增加；更加雪上加霜的是，在那个特殊的时间阶段，这位患者却感染了新冠肺炎，深感绝望的住进了医院。
而戏剧性的一幕发生了：在感染新冠肺炎后，这位患者双肺和肝脏部位的肿瘤神奇的出现了消瘤反应，完全消失了！
消失的肺部肿瘤
随后，Antonio在Twitter上公布了这一病例。研究者们推测，通过感染新冠肺炎，病毒激发了患者的免疫系统，从而「顺手」干掉了癌细胞。
类似的病例引发了广泛的讨论。特别是近些年来关于免疫治疗的讨论越来越多：如果免疫疗法让我们的免疫系统过度活跃，在造成更多副作用的同时，能否帮助疗效更好呢？
换句话说，是否副作用越大，免疫治疗的疗效就越好呢？
关于这个问题的临床研究不少，但最近终于有一个权威数据出炉了！近日，顶尖期刊《The Lancet Oncology》刊载了一篇临床Mate研究，针对总计2.7万例接受PD-1免疫治疗的癌症患者进行分析，确认免疫治疗副作用与疗效之间的关系。
这应该是史上最全面、最大规模的PD-1治疗与副作用相关性的临床分析，具备相当的权威性，也能为我们解答那个灵魂拷问的问题：是否副作用越大，免疫治疗的疗效就越好？
先说重要结论：真的有一部分副作用与PD-1免疫治疗的疗效更好相关，但并非所有副作用都有这个特性。
史上最大规模的PD-1副作用分析，可信度极高关于PD-1抑制剂的副作用大小与最终药物疗效优劣的关系，早在2017年开始就有研究者关注到了。
2017年，就在在《JAMA Oncology》杂志，就有研究者曾发表过一项临床数据：经过使用PD-1抑制剂治疗后，出现免疫相关副作用的患者临床疗效更佳（PFS及OS均有提升）。
进一步分析发现，出现皮肤、内分泌等副作用可能带来更长的PFS（无进展生存期）和OS（总生存期）；尤其是出现皮肤方面的副作用，患者的疗效也对应出现了明显的提升。美中不足的是，这个临床最终只有不到150人参与。
2.7万例患者的临床分析，PD-1治疗副作用「有好也有坏」为了验证这一结论，哈佛医学院麻省总医院的Yevgeniy教授选择了两个不同的癌症数据库进行病例分析，最终在两个全球最顶尖的数据库中选取了8704例患者和18162例患者开展临床分析，我们姑且称之为A组与B组。
1、副作用发生率
首先，副作用的发生概率一定是我们首要关注的目标。在我们刚刚提到两个不同的组别中，出现副作用的概率分别为37.7%与30.5%。
经过PD-1抑制剂治疗，发生副作用的比例大概集中在30%-40%之间，这与PD-1抑制剂既往的临床研究数据基本吻合，也提示我们：免疫治疗并非大家认知中那样「毫无副作用」的，实际上免疫治疗也有副作用，且发生概率还不低。
其次，这些副作用主要集中在内分泌和皮肤两个相关的板块。在两个队列中，分别共有1196位患者（36%）及2069位患者（37%）出现内分泌相关的副作用，787位患者（24%）及1399位患者（25%）出现了皮肤相关的副作用。
2、副作用发生规律
针对免疫治疗副作用发生的情况进行分析后，研究者们发现了一个非常有趣的点：他们发现，在免疫治疗过程中，患者们患上的是什么类型的癌症，该器官出现免疫治疗副作用的风险就越高。
举个例子：当一位肺癌患者使用PD-1抑制剂治疗时，出现免疫间质性肺炎的概率就会相应提升，一位肝癌患者进行PD-1抑制剂治疗时，免疫性肝炎的风险就会上升……
唯一例外的就是恶性黑色素瘤。恶性黑色素瘤堪称所有癌症中的「流氓」。除了皮肤部位的副作用外，恶性黑色素瘤的免疫治疗过程中，全身多个器官出现副作用的风险都会大幅上升。
PD-1抑制剂的治疗与副作用不仅在器官间存在对应关系，还有另一个显著的特点，就是：免疫治疗副作用往往有「扎堆」的特性。
例如：在所有副作用中，患者出现在眼部的副作用经常与皮肤、胃肠道副作用一块出现；而风湿类副作用经常与骨骼、肌肉疼痛的副作用一块出现。总结下来就是：皮肤、内分泌、胃肠道、肌肉与骨骼、肾脏的副作用与其他的副作用存在明显的「扎堆」关系。
3、到底哪些副作用，预示着免疫治疗疗效更好？
最后，同时也是患者们最关注的问题，就在于到底哪些副作用预示着免疫治疗疗效更好？在这项临床分析中，研究者们同样给出了答案：
「好」的副作用
临床分析表明，PD-1治疗过程中出现内分泌、皮肤副作用的患者，往往有着更好的治疗效果。治疗过程中的风险比（HR）明显降低。
「坏」的副作用
出现神经系统、呼吸系统副作用的患者，往往生存结局更差，死亡风险显著增加。这一点也非常容易理解，一旦出现神经系统，或是呼吸系统的副作用，往往都容易出现非常危险，甚至危及生命的状况。
「不好也不坏」的副作用
临床分析中，出现胃肠道、肌肉骨骼、肝脏相关的副作用时，对患者最终的疗效及生存结局几乎没有影响。
总的来说，这个史无前例样本量的临床分析告诉我们，对于接受PD-1抑制剂免疫治疗的患者而言，出现副作用的概率并不算低，需要大家平常心面对。
同时，一旦出现了内分泌、皮肤方面的副作用，我们的患者们更是可以提前庆祝，因为这意味着更好的疗效。当然如果出现中性，甚至不好的副作用，我们也不必惊慌，在症状出现后及时寻求医生的帮助，对症治疗，或在医生指导下进行暂停用药或降低剂量，科学的进行副作用管理，进一步改善治疗结局及生活质量。
