本文来源：中华预防医学杂志, 2023,57(11) : 1908-1914.
本文作者：李阳美 雷迅 俞丽丽
血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的重要危险因素，主要包括冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary atherosclerotic heart disease，CAD）和缺血性卒中等。在临床上主要分为高胆固醇血症、高甘油三酯血症、混合型高脂血症和低高密度脂蛋白胆固醇血症四类。血脂异常在各人群中均较常见，其患病率随着年龄增长而显著增加。美国胆固醇教育计划报告中显示20岁以上成年人的高低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）总体患病率约为33.5%，同时随年龄增长高LDL-C的患病率逐渐上升，从20~39岁的11.7%增加到40~64岁的41.2%以及65岁以上的58.2%。一项在我国开展的纳入了4万多名、年龄≥20岁的成年人血清脂质和脂蛋白的横断面调查研究结果显示：随着年龄段的增长女性总胆固醇（total cholesterol，TC）和LDL-C异常发生率逐渐上升，尤其在50~59岁年龄段显著增加；50岁之前男性TC和LDL-C异常发生率大于女性，而50岁之后女性则大于男性。绝经后女性体内雌激素水平陡然下降，由于雌激素的保护作用减弱，容易导致血脂代谢紊乱，增加了其患心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的风险。一项前瞻性队列研究纳入了美国两千多名参与动脉粥样硬化的多种族研究的绝经后妇女，分析其性激素水平与CVD的关系，发现绝经后雌二醇水平与冠心病发病风险呈负相关。因此，绝经后女性由于雌激素水平缺乏和脂质代谢失调，血脂异常患病率升高、患ASCVD风险也显著增加。
中年女性由于卵巢功能衰退引起的雌激素水平波动或下降，会出现血管舒缩、躯体生理、精神心理及泌尿生殖道萎缩等一系列相关症状，称为绝经综合征。国内外相关指南均指出，60岁以下或绝经小于10年的女性实施绝经激素治疗（menopausal hormone therapy，MHT）是缓解绝经综合征最有效的措施；同时也提到MHT能降低冠心病的死亡率和全因死亡率，绝经早期启用MHT可降低心血管损害。但MHT会带来血栓栓塞性疾病如静脉栓塞、心肌梗死和脑卒中的发生风险，且不同的用药方案对血脂代谢的影响也各不相同，针对不同类型血脂异常的女性应采取个性化的MHT治疗方案达到MHT受益最大化和风险最小化的最佳效果。因此，本文对存在血脂异常的绝经综合征女性的管理与治疗进行阐述，为个性化管理绝经后血脂异常女性提供临床参考。
一、血脂异常的筛查、诊断与干预靶点
血脂异常筛查的重点人群包括：存在ASCVD疾病史；存在多项ASCVD危险因素（高血压、糖尿病、吸烟、肥胖）；有早发性心血管病家族史（女性一级直系亲属在65岁前患缺血性心血管病）或有家族性高脂血症患者；皮肤或肌腱黄色瘤及跟腱增厚者；绝经后女性。血脂筛查的临床检测项目主要包括TC、LDL-C、甘油三酯（triglycerides，TG）和高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）四项。血脂异常的诊断主要根据这四项检测指标，详细诊断标准见表1。相关指南指出在进行调脂治疗之前需进行ASCVD总体发病危险评估，再根据危险级别设定调脂治疗目标值，通常将LDL-C作为首要干预靶点，非HDL-C作为次要干预靶点。中国成人ASCVD总体发病风险按照LDL-C或TC水平、有无高血压及其他心血管风险个数进行危险分层综合评估，将其定义为低危、中危和高危和极高危，不同危险人群干预靶点达标值详见表2。《绝经后女性血脂异常管理的中国专家共识》中提到绝经后女性的血脂治疗目标值见表3。
二、绝经后女性血脂谱变化
绝经后女性的心血管疾病风险增加，这与腹型肥胖、胰岛素抵抗、高血糖和致动脉粥样硬化性血脂异常等危险因素增加有关。绝经期雌激素缺乏和游离雄激素水平升高也可能与绝经相关的心血管风险增加有关。卵巢早衰（40岁之前绝经）女性患心血管疾病的风险更大。
绝经后女性心血管风险增加很大程度上取决于致动脉粥样硬化性血脂异常变化，其特点是TG、TC、LDL-C浓度增加，而HDL-C浓度轻度下降。一项纳入66项观察性研究（多为横断面研究）的Meta分析显示，绝经后女性TG增加0.27 mmol/L（95%CI 0.22~0.31 mmol/L），TC增加0.58 mmol/L（95%CI 0.50~0.65 mmol/L），LDL-C增加0.45 mmol/L（95%CI 0.38~0.53 mmol/L），HDL-C没有显著降低。一项前瞻性队列研究结果显示，围绝经期晚期TG，TC和LDL-C浓度开始增加。这些血脂指标水平的异常变化似乎与年龄、体质指数（body mass index，BMI）无关，而与雌激素水平降低有关。
载脂蛋白A-Ⅰ（apolipoprotein A-Ⅰ，Apo A-Ⅰ）、载脂蛋白B（apolipoprotein B，Apo B）也是受绝经影响的预测心血管风险的血脂参数。Apo A-Ⅰ是HDL-C的主要载脂蛋白，两者水平呈明显正相关，临床意义也大体相似；Apo B是LDL-C的主要载脂蛋白，两者水平呈明显正相关，临床意义相似。Apo A-Ⅰ和Apo B浓度在围绝经晚期及绝经后增加。绝经后女性Apo B浓度高于绝经前女性。脂蛋白（a）[lipoprotein（a），Lp（a）]是在排除各种应激性增高的情况下的ASCVD的独立危险因素，已经受到越来越多的关注。围绝经期及绝经后女性Lp（a）浓度是否增加尚不明确。
三、血脂异常女性绝经综合征的干预措施
（一）生活方式干预
血脂异常与饮食和生活方式有着密不可分的关系，调整饮食和培养良好的生活方式是血脂异常治疗的基础措施。无论是否采用药物治疗，血脂异常女性都必须积极调整饮食和改善生活方式。
针对高胆固醇血症者的饮食策略建议减少胆固醇（<300 mg/d）、饱和脂肪酸和反式脂肪酸的摄入量。一般人群饱和脂肪酸的摄入量应低于总能量的10%，而高胆固醇血症者饱和脂肪酸摄入量应低于总能量的7%，反式脂肪酸的摄入量应低于总能量的1%。同时增加膳食纤维（全谷物）的摄入量，增加降低LDL-C的膳食成分，如植物固醇（≥2 g/d）、水溶性膳食纤维（10~25 g/d）、大豆异黄酮类和红曲米等。
针对高甘油三酯血症者的生活方式干预建议减肥策略（体重减轻5%~10%），增加体力活动、控制高糖高脂等低能量饮食方式。血脂代谢紊乱的超重或肥胖女性能量摄入量应低于能量消耗量，调节到维持理想体重或者减轻体重。体力活动建议每周3~5次且每次30 min中等强度有氧运动，或每周大于150 min的体力活动时间。饮食调整策略建议减少酒精摄入量、低单糖和双糖含量的低碳水化合物饮食（碳水化合物占每日总能量摄入的45%~50%，且选择低血糖生成指数的食物）、同时尽量减少每日脂肪摄入总量且优选富含ω-3多不饱和脂肪酸（深海鱼、鱼油、植物油等）。对于高甘油三酯血症的围绝经期及绝经后女性通过控制饮食和改善生活方式，其血脂改善获益更加显著。
针对低HDL-C血症者的生活方式干预建议增加体力活动、戒烟、减少反式脂肪酸摄入量、低碳水化合物饮食。中等量饮酒（女性每天10~20 g乙醇）能升高HDL-C水平，但即使少量饮酒也会使高TG血症者TG水平进一步升高。目前饮酒对心血管事件尚无确切证据，因此提倡限制饮酒。
中国的一项研究显示数年生活方式干预可以减少长期心脑血管事件发生率和心血管病死亡率；即使在国外的一项生活方式干预对心血管疾病终点事件的研究报道中发现对心血管事件死亡率没有影响和中国另一项为期一年的临床预防性服务和生活方式调整相结合的综合干预中，以死亡、冠心病急性事件和脑卒中发病情况为主要结局尚未有显著变化。但不同血脂异常类型的女性仍应按上述意见采取针对性的饮食和生活方式调整。有研究表明绝经后女性肌肉减少症的发病率迅速增加，应保证充足的优质蛋白质摄入。同时较高的蛋白质摄入量（每天1.0~1.2 g/kg）可补偿体重减轻期间肌肉质量的损失，尤其对于控制总能量摄入的绝经后血脂异常女性。
（二）绝经激素治疗
不同种类、剂量和给药途径的激素对血脂谱的影响不同，对于存在血脂异常的绝经综合征女性，需采取个性化的MHT治疗方案。经典MHT治疗方案包括单孕激素补充方案、单雌激素补充方案、雌孕激素序贯方案、雌孕激素连续联合方案、替勃龙和阴道局部雌激素应用，从给药途径分为口服给药和经皮给药。
1.雌激素
（1）全身性雌激素：雌激素给药对围绝经期及绝经后女性的脂质分布具有普遍有利的影响，表现为TC和LDL-C降低以及HDL-C升高，这些有利于影响口服给药时效果更佳，详见表4。雌激素对TG的影响取决于给药途径：口服雌激素可提高TG浓度，而经皮给药则没有影响或略有下降。Polyzos等发表的研究结果显示：结合马雌激素使TC、LDL-C浓度显著降低2.6%、11.7%，使HDL-C、TG浓度显著升高14.8%、18.6%；经皮17β-雌二醇对TG的影响则是中性的或略有下降。一项2022年发表的纳入了73项研究的Meta分析显示：与安慰剂或不治疗组相比，MHT组使TC、LDL-C和Lp（a）浓度显著降低0.43 mmol/L、0.47 mmol/L、49.46 mg/L；与经皮MHT相比，口服MHT导致TG浓度显著升高0.12 mmol/L、LDL-C浓度显著降低0.23 mmol/L。一些研究结果也显示：结合雌激素（conjugated estrogens，CEE）对TC、LDT-C、HDL-C和TG浓度的影响最大，而17β-雌二醇对血脂的影响相对较小（经皮给药相对影响甚至更小）。Godsland等研究显示：与标准剂量相比，较高剂量的雌激素进一步增加HDL-C和TG，而不影响TC和LDL-C；另一项随机对照试验的Meta分析显示，较低剂量雌激素也使TC和LDL-C浓度小幅度降低，而HDL-C和TG浓度的变化与标准剂量相当。
MHT对Apo A-Ⅰ和Apo B浓度的影响研究较少。MHT对Apo B浓度几乎没有影响，而对Apo A-Ⅰ的影响关系尚不明确。一项随机对照试验的Meta分析结果显示：与安慰剂或不治疗组相比，MHT组Lp（a）浓度平均降低20.4%（95%CI：25.3%~15.4%）；口服雌激素对Lp（a）的影响大于经皮雌激素。MHT的给药方式（持续给药与周期给药）、雌激素剂量或与孕激素的联合应用不会改变降低Lp（a）的效果。
（2）阴道用雌激素：阴道外用雌激素一直用于缓解因阴道萎缩引起的各类症状，可以单独使用也可以与全身MHT联合使用。目前大多数的阴道雌激素制剂中的雌激素含量非常低，全身吸收也极少，对血脂水平也存在些许有利影响。有研究显示阴道雌激素治疗12个月后可使TC、LDL-C、Apo B和LDL-C/HDL-C分别降低4%、7%、4%和7%，而对血清HDL-C和甘油三酯水平没有影响。
2.孕激素：孕激素对雌激素诱导的TC、LDL-C和Lp（a）浓度降低几乎没有影响，同时可以调节雌激素对TG和HDL-C浓度的影响，其程度取决于孕激素的类型。相关研究表明，与单用雌激素组相比，MHT加用孕激素组对于TC、LDL-C和Lp（a）浓度的降低没有差异。炔诺酮、甲羟孕酮、左炔诺孕酮等对HDL-C有不利影响，微粒化孕酮和地屈孕酮对HDL-C则具有中性的作用，同时可以减轻雌激素对TG的不利影响。
3.替勃龙：替勃龙可降低TC、TG 和Lp（a）浓度，但同样能降低HDL-C浓度。Godsland等研究显示替勃龙可使TC、TG和HDL-C浓度显著降低7.4%、25.0%、22.0%。一项Meta分析结果显示：替勃龙使Lp（a）的浓度显著降低25.28%。另一项最新Meta分析结果显示：与常规MHT相比，替勃龙使TG浓度显著降低0.42 mmol/L。相较于口服雌激素补充，对于高甘油三酯血症的女性，替勃龙是一种更加安全的选择。
绝经激素治疗会增加静脉栓塞、心肌梗死和脑卒中等血栓栓塞性疾病，进一步可能引起心血管不良终末事件，因此对于心血管疾病高危人群应该尤为慎重使用MHT。
（三）调脂药物
临床上的调脂药物主要分为两大类：主要降低胆固醇的药物和主要降低TG的药物，其中部分药物既能降胆固醇又能降TG。中国成人血脂异常防治指南中提到无论是采取何种药物或措施，只要将血清LDL-C浓度降低就能显著减少ASCVD的发生率、致残率和死亡率。
降低胆固醇的药物主要包括他汀类、胆固醇吸收抑制剂、普罗布考、胆酸螯合剂和其他新型调脂药物。他汀类药物能使LDL-C浓度降低30%~50%，是血脂异常的一线治疗方案。通常他汀类药物耐受性良好，其相对副作用包括转氨酶浓度升高、新发糖尿病和肌痛等。而任何类型的他汀类药物剂量倍增时，LDL-C浓度进一步降低仅约6%，因此中等强度的他汀类药物是作为血脂异常人群的常用药物。他汀与依折麦布联合应用对于降低LDL-C可产生良好的协同作用。
降低TG的药物主要包括3类：贝特类、烟酸类和高纯度鱼油制剂（主要成分为ω-3脂肪酸）。存在他汀类药物治疗时，TG浓度仍然很高者，可以联用贝特类、ω-3脂肪酸等降低TG的药物。他汀类、贝特类、烟酸类等药物可能会增加HDL-C浓度。对于降低Lp（a），已有的他汀、依折麦布以及生活方式干预等均不能有效大幅降低其水平，目前随着临床研究的深入，PCSK9单抗、靶向apo（a）mRNA的反义寡核苷酸、小干扰RNA分子等新型调脂药物临床试验效果和安全性均较好，给血脂异常绝经综合征女性可能会提供多样化个性化的备选方案。同时也有研究显示雌激素、替勃龙等可使Lp（a）降低25%~30%。
（四）MHT与调脂药物联合应用
MHT与他汀类药物对于调节血脂异常具有一定的相关性。一项为期8周的交叉随机对照试验（randomised controlled trial，RCT）显示，MHT和辛伐他汀均降低了TC、LDL-C浓度，辛伐他汀对TC和LDL-C的影响更大；TG在MHT后增加，但在辛伐他汀治疗后下降；Lp（a）浓度在MHT后降低，但在辛伐他汀治疗后没有减少。在另一项为期16周的RCT中，MHT和普伐他汀都降低了LDL-C和非HDL-C浓度，普伐他汀降低程度更大；普伐他汀可降低TG浓度，MHT并未降低TG浓度；而MHT比普伐他汀更有效地增加了HDL-C浓度。中国的一项研究显示：与单独应用阿托伐他汀相比，替勃龙联合阿托伐他汀可以更好的改善围绝经期患者的脂质代谢。这些研究结果意味着血脂异常的绝经综合征女性MHT与调脂药物联合应用将产生更加有利的协同作用，但并不意味着MHT可以取代他汀类药物治疗血脂异常。参考国外的相关指南，并根据上述中国绝经后女性血脂谱变化、中国成人血脂异常筛查、MHT以及调脂药物对血脂谱的影响，整理了治疗血脂异常的绝经综合征女性的个性化治疗方案（不同风险人群的血脂治疗目标值及具体治疗方案），见图1。
▲图1 血脂异常的绝经综合征女性的个性化治疗方案
四、结语
调整饮食和培养良好的生活方式是血脂异常治疗的基础措施。MHT对绝经后女性血脂谱具有普遍有利的影响，全身性雌激素可降低TC、LDL-C和Lp（a）浓度、升高HDL-C浓度，这些作用在口服给药时更加显著。口服雌激素会增加TG的浓度，经皮雌激素则没有影响或略有下降，对于高甘油三酯血症的女性治疗绝经综合征应使用经皮雌激素补充。孕激素不会影响雌激素诱导的血脂谱有利变化，同时微粒化孕酮和地屈孕酮可以减轻雌激素对TG的不利影响，是需要孕激素的血脂异常女性的首选。替勃龙可降低TC、LDL-C、TG、Lp（a）浓度，同时也可降低HDL-C浓度。相较于口服雌激素补充，对于高甘油三酯血症的女性，替勃龙是一种更加安全的选择。虽然MHT对绝经后女性血脂谱具有有利影响，但他汀类调脂药物仍是作为治疗血脂异常或降低心血管疾病风险的一线疗法，两者联合应用会产生更加有利的协同作用。因此，针对不同类型血脂异常的绝经综合征女性需要采用个性化的治疗方案。
本文编辑：韩锟
