乳腺癌是全球女性中最常见的癌症之一，而HER2阳性乳腺癌（HER2+ BC）因其独特的生物学特性和较差的预后备受关注。HER2阳性乳腺癌占所有乳腺癌病例的15-20%，其恶性程度高，预后较差。近年来，随着基因组学研究的深入，人们逐渐认识到遗传变异在乳腺癌发生、进展以及治疗中的重要性。
2024年开年之初Nature reviews刊出“Management of patients with advanced-stage HER2-positive breast cancer: current evidence and future perspectives”，文中着重论述了在分子生物学和药物开发对靶向HER2治疗及耐药机制研究的推动作用（图1），不同靶向HER2疗法的组合和序贯使用提高了早期乳腺癌的治愈率，并显著延长了晚期乳腺癌患者的生存期[1]。
图1 HER2靶向和耐药机制
研究者也概述了目前已知的与靶向HER2治疗耐药相关的因素，如HER2瘤内异质性、替代信号通路的激活和免疫逃逸机制，以及未来可能用于克服这种耐药和进一步改善患者结局的潜在策略。比如，在HER2阻断时可促进肿瘤进展的信号通路的激活，这也与代偿机制引起的靶向HER2药物的耐药相关，导致PI3K-AKT和RAS-MAPK通路的重新激活。
乳腺癌形态学和分子水平上具有高度异质性，遗传和表观遗传学直接影响疾病预后和治疗。那么，乳腺癌亚型和癌症易感性基因的胚系致病变异之间会有关联吗？6月24日Front. Oncol的一项荟萃分析研究“Germline rare variants in HER2-positive breast cancer predisposition: a systematic review and meta-analysis”通过比较HER2阳性亚型与其他乳腺癌亚型中的易感基因胚系变异发现[2]：HER2阳性亚型的易感因素有TP53、ATM和CHEK2胚系变异，而低表达HER2阴性亚型的易感因素有BRCA1、BRCA2、PALB2、RAD51C和BARD1等胚系变异。
研究者从PubMed、Scopus和EMBASE等数据库中进行文献检索，纳入了调查HER2阳性BC患者胚系变异的原始研究，并选择了仅报道罕见和/或致病性胚系变异的36项研究，共有11项研究提供了不同临床相关BC亚型胚系变异分布的数据，对不同BC亚型之间的易感性进行了配对与分析，每个分析中包含的基因如表1所示。
表1乳腺癌亚型比较荟萃分析中包含的基因
通过分型分组对比，不难发现参与调控细胞周期和DNA修复的TP53基因、DNA双链断裂修复中起关键作用及HER2阳性乳腺癌预后有关的ATM基因和细胞周期调控和DNA损伤响应中发挥作用的CHEK2基因作为重要的遗传变异基因，参与乳腺癌的发生、进展和预后。数据可见HER2状态相同时易感胚系变异之间的比较（表2）和HER2状态不同时易感胚系变异之间的比较（表3）。
HER2状态相同时易感胚系变异之间的比较（表2）
注：若pOR＞1，则病例（红色字体）更易感；若pOR＜1，则对照组（荧光蓝）更易感
HER2状态不同时易感胚系变异之间的比较（表3）
注：若pOR＞1，则病例（红色字体）更易感；若pOR＜1，则对照组（荧光蓝）更易感
HER2不同状态下的共同特征分析
为了深入理解引发不同乳腺癌亚型易感性的遗传因素，该研究对比分析了两组含有胚系变异的共有基因序列。通过对HER2阳性亚型与HER2阴性亚型进行细致的对比分析，观察到TP53基因的胚系变异在这两种亚型中呈现出显著不同的特征，具体表现为排他性（图2）。这一发现突出了TP53基因在乳腺癌发生发展中的关键作用，进一步强调了其在癌症易感性中的核心地位。
图2：网络展示了在荟萃分析中进行的比较和发现易患BC亚型的各自基因。
圆圈表示在HER2阳性和HER2阴性比较中发现的相关基因。红圈代表HER2阳性中发现的与HER2阴性相关的基因。
此外，研究还观察到BRCA2基因的胚系变异在对比HER2阳性亚型时，仅在与三阴性乳腺癌（TNBC）亚型相比较时，才表现出较高的一致性，即BRCA2基因的胚系变异仅在与HER2阳性相比时才发现易患TNBC（图2）。这一现象揭示了BRCA2基因在乳腺癌不同亚型中的差异性作用和乳腺癌异质性的深层次原因。
荟萃分析和文献综述研究表明，TP53、CHEK2和ATM胚系变异与HER2阳性状态显著相关，且可能在HER2过表达过程中扮演更为复杂的角色。这一发现深化了我们对与HER2过表达相关的基因特异性风险的理解，为在HER2阳性乳腺癌（BC）背景下识别关键检测基因提供了重要线索。这些发现不仅增进了我们对乳腺癌不同亚型遗传背景的认识，还能通过揭示基因亚型BC的相关性，有助于指导基因的探索和疾病的预后，为遗传性乳腺癌的管理提供更为精准的策略，提高不同靶向HER2疗法的组合和序贯使用早期乳腺癌的治愈率，为改善乳腺癌患者的临床预后提供了重要的科学依据。
参考文献：
Nat Rev Clin Oncol. 2024 Mar;21(3):185-202.
Front Oncol. 2024 Jun 24:14:1395970.
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