唐太宗贞观元年（627年），长孙无忌改任吏部尚书，因为功劳第一，晋封为齐国公，实封一千三百户。当时，长孙无忌颇得唐太宗宠信，甚至时常可以进出唐太宗的卧室，后又被任命为尚书右仆射。唐太宗几次要任命长孙无忌为宰相，长孙无忌均恳切地辞让。再加上长孙皇后的一再劝说，唐太宗便免去了长孙无忌右仆射的职务，授予他开府仪同三司之职。贞观五年(631)，长孙无忌和房玄龄、杜如晦、尉迟敬德四个人，因为是开国元勋，一人有一个儿子被封为郡公。贞观七年(633)十月，太宗颁发诏书授予长孙无忌司空职务，长孙无忌坚决辞谢不受。与此同时，唐太宗还将《威凤赋》赐予长孙无忌，以感念其功德。贞观十一年（637年），唐太宗封长孙无忌、房玄龄等十四位功臣为世袭刺史，长孙无忌被任命为赵州刺史，改封赵国公。贞观十七年（643年），唐太宗将二十四位功臣的画像挂入凌烟阁，长孙无忌位列第一。同年四月，太子李承乾被废，唐太宗选择立李治为皇太子，并任命长孙无忌为太子太师。不久，太宗又想立吴王李恪为太子，长孙无忌暗中争辩，此事才作罢。贞观十九年(645)，唐太宗亲自征讨高丽，长孙无忌随同作战，曾率领一万一千名精锐士兵做为奇兵冲击高丽军队的后尾，并将所有桥梁撤掉，以断绝其归路。回朝后，长孙无忌坚决辞去太子太师的职务，太宗优待他下诏免去了太子太师的官职。贞观二十一年(647)，让他身居京城而任扬州都督。
