近年来，甲状腺癌的发病率在包括我国在内的全球多个国家和地区呈现持续快速上涨态势。2022年全球新发病例高达近80万，中国患者约占一半（图1），女性和男性患者的比例约3:1[1]。
图1 2022年中国癌症新发病例数前十的癌症
甲状腺癌是最常见的恶性内分泌肿瘤，根据肿瘤起源及分化差异，可分为分化型甲状腺癌（DTC）、髓样甲状腺癌（MTC）、低分化甲状腺癌（PDTC）和未分化甲状腺癌（ATC），其中DTC又分为乳头状甲状腺癌（PTC）和滤泡状甲状腺癌（FTC）（图2）[2]。FTC仅次于PTC，约占DTC的10%~15%[2]。由于FTC的形态、结构与生物学行为差异, 易导致与滤泡细胞来源的肿瘤（滤泡状腺瘤（FA）、滤泡亚型乳头状甲状腺癌（FVPTC））的鉴别出现困难。随着甲状腺癌分子机制的不断研究，分子检测为辅助诊断提供了新的思路，这一期为大家分享甲状腺癌常见基因之一——TP53基因。
图2 甲状腺癌分型及预后
TP53基因位于染色体17 p13，包含11个外显子，编码一个（大部分）53kD的蛋白（p53蛋白）[3]。TP53基因是一种抑癌基因，即正常的TP53基因表达的p53蛋白可抑制肿瘤的形成。那p53蛋白是如何发挥它的抑癌作用的呢？正常情况下，由于负调控因子MDM2和MDMX严格控制，细胞内p53蛋白水平非常低；但当细胞出现DNA损伤、癌基因激活、缺氧或营养剥夺时，p53蛋白就会被激活，水平迅速升高，并阻止细胞生长或受损的细胞分化，促进细胞凋亡，从而防止DNA突变而导致的癌变细胞产生（图3）[4]。
图3 p53蛋白抑癌作用
然而，当TP53基因发生突变时，原本正常的p53蛋白则失去肿瘤抑制功能，甚至可以结合正常的p53蛋白，将其转化为致癌蛋白（图4）[5]。TP53基因突变为肿瘤发生发展提供了一个有利的环境，可以帮助肿瘤细胞逃避监测，从而免于死亡，因此破坏p53通路是肿瘤快速进展的基本要求[6]。这也是为什么在大多数肿瘤中都能检测到TP53基因突变的原因，即使是TP53基因正常癌细胞中，也可能通过间接修饰p53通路的其它成员来调控肿瘤发展。
图4 突变p53蛋白的生物学特性
1、甲状腺结节良恶性诊断
甲状腺结节在人群中常见，目前首选甄别结节良恶性的方法是超声引导下的细针穿刺（US-FNA），但该技术会产生30%左右的不确定细胞学结果，对结节的良恶性判断带来一定的困难和挑战。随着技术的进步，分子检测为结节良恶性诊断提供了新的思路，从基因层面评估结节的良恶性，可以避免诊断性手术来排除恶性肿瘤、避免过度治疗而导致的并发症等等。从以往的研究可知，TP53基因突变常见于ATC（80%）和PDTC（26%）亚型，其突变位点多位于5-9外显子；而在正常甲状腺组织以及甲状腺滤泡腺瘤、慢性甲状腺炎等良性病变中未检出突变型TP53基因[7,8]。因此，目前认为 TP53基因与甲状腺癌去分化有关，提示预后不良。
2、治疗靶点
TP53基因在肿瘤中的高频率突变和野生型TP53基因固有的抑癌功能使其成为极具潜力的肿瘤治疗靶标。然而，由于p53蛋白结构表面光滑，缺乏理想的药物结合口袋，导致恢复p53蛋白的抑癌功能十分困难[5]。长久以来，TP53基因被认为是一个“不可成药”的靶标，至今仍没有特异性靶向药物获得批准上市。目前靶向TP53治疗研究策略各有不同：对于具有野生型p53的肿瘤细胞，主要是利用小分子化合物靶向p53的负调控因子MDM2/MDMX；对于存在TP53基因错义突变的肿瘤，主要是恢复突变体p53蛋白的野生型构象，从而恢复其肿瘤抑制功能[9,10]。另外，TP53基因突变的耐药性、p53蛋白在正常组织中蓄积可能产生的毒副作用、TP53基因突变异质性等都会影响着靶向治疗疗效[5]。因此，单独的p53靶向治疗可能不足以治疗癌症，需要考虑多方面抑制治疗。
TP53基因在各种侵袭型较强的甲状腺癌中常见，在结节中检测到TP53基因突变，那结节的恶性风险程度大大增高，需要采取积极的治疗措施进行治疗。虽然目前还没有针对TP53基因的特异性靶向药物获得批准上市，但随着技术的进步，相信不久的将来，靶向p53的药物也会取得进展，有如KRAS基因一样。且TP53突变在人类癌症中的普遍存在，靶向p53的药物可能会带来癌症治疗的突破。
参考文献：
Journal of the National Cancer Center,2024:47-53.
甲状腺癌诊疗指南（2022年版）
Journal of cell science,2000,113(10):1661-1670.
Nature Reviews Cancer,2014,14(5):359-370.
Signal transduction and targeted therapy, 2023, 8(1): 92.
Biochimie, 2002, 84(1): 83-93.
International journal of molecular sciences, 2021, 22(4): 1726.
甲状腺癌基因检测与临床应用广东专家共识（2020版）
Cancer Research,2021,81(7):1633-1634.
Nature Reviews Cancer,2018,18(2):89-102.
