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随着年龄增长，认知能力下降似乎已经成为不可更改的结局。阿尔茨海默病（AD）是最常见的衰老相关认知受损疾病。

然而，AD绝对不是衰老的必然结果。甚至有些人活到100岁仍然保持着高水平的认知功能和身体功能。

这就提出了一个问题，这些健康的百岁老人是不是有什么延缓痴呆发作、或者说保护认知的秘密武器呢？

遗传是AD的重要相关因素。大型全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出86个单核苷酸多态性（SNP）与AD风险有关。而且这些SNP并不全都是AD的风险基因，有些可以对认知功能起到保护作用。

来自代尔夫特理工大学的研究人员根据最新的AD GWAS，探讨了SNP对长期认知健康的综合影响。通过对比健康百岁老人的基因分析，他们确认了一组具有保护认知作用的SNP，功能主要集中在免疫和内溶酶体系统，并且这些SNP在健康百岁老人中的保护效应要高于AD患者或者年龄匹配的对照组。

研究发表在Alzheimer's & Dementia上。

研究包括2281名AD患者（平均年龄67.96岁）、年龄匹配的3165名对照（平均年龄62.57岁）以及346名认知健康的百岁老人（平均年龄101.05岁）。

在之前的研究中，Bellenguez等人找到了85个AD相关SNP。在此基础上，研究人员又加入了CD33附近的SNP rs12459419，共86个SNP组成遗传风险评分（PRS），评估个体患AD的净遗传风险。

等位基因频率（白色为风险基因，黑色为保护性基因）及效应值

一些SNP在百岁老人中的效应大小，与已经发布的，在AD患者中的效应相比，发生了明显变化。86个SNP的综合效应是原效应的1.78倍，有59个SNP效应发生变化，其中甚至有9个SNP（在基因EPDR1、MAF、PLCG2、RIN3、ANKH、TMEM106B、SORT1、GRN和WDR12）的效应是原效应的4倍以上。

将年龄匹配对照组与认知健康的百岁老人进行比较，一些SNP的效应也发生了变化，中位数增加了0.58倍，有17个SNP效应变化超过了1倍。经过多次测试校正后，发现有两个APOE SNP与AD存在显著关联。

PRS分析

研究人员设置了两种PRS，一个包括86个SNP的加权效应，另一个排除了两个APOE SNP的影响。结果显示，AD患者的PRS显著高于对照组和百岁老人，与对照组相比风险增加155%和54%，与百岁老人相比风险增加407%和97%。

SNP功能注释

接下来，研究人员选择了在健康百岁老人中效应增加1倍以上的31个SNP，进行了功能注释和基因集富集分析。基于语义相似性度量对丰富的基因本体（GO）术语进行聚类后，研究人员发现了两个通路簇，分别指向免疫系统和内溶酶体运输。

这其中，免疫系统通路簇包括免疫反应的激活和调节、白细胞激活和分化、巨噬细胞激活和神经炎症反应，内溶酶体运输通路簇包括内吞和吞噬作用、白细胞介素6代谢和淀粉样蛋白清除。这就意味着，在认知健康的百岁老人中，这些SNP可能在免疫系统和内溶酶体运输通路中发挥作用，从而对AD发病机制产生影响。

研究发现，在认知健康的百岁老人中，几乎所有与增加风险有关的等位基因（如ANKH、GRN和SORT1）频率较低，而保护性等位基因（如TMEM106B、EPDR1、PLCG2和RIN3）的频率较高，表明遗传在维持认知健康中的重要作用。这些保护性基因的效应值也远超过在AD患者中的效应值。

总之，研究证明认知健康的百岁老人在遗传上受到保护，并且与免疫和内溶酶体运输有关。

参考文献：

https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.13810

本文作者丨王雪宁