复旦大学附属华山医院心脏科 高稳 李勇
2024年4月6日，STEP-HFpEF DM研究结果在第73届美国心脏病学会科学年会（ACC.24）上重磅发布，并同步发表于《新英格兰医学杂志》[1]。
STEP-HFpEF DM试验开展背景
2023年欧洲心脏病学会（ESC）年会上公布且同步发表于《新英格兰医学杂志》[2]的3期临床试验STEP-HFpEF，其结果显示了每周一次皮下注射2.4 mg司美格鲁肽对肥胖合并射血分数保留的心衰（HFpEF）患者在体重和心衰症状改善方面的价值——与安慰剂相比，司美格鲁肽在减重的同时，可改善此类患者心衰相关症状和身体功能。STEP-HFpEF DM试验则旨在评价每周一次2.4 mg司美格鲁肽在合并2型糖尿病（T2DM）和肥胖的HFpEF患者中的疗效和安全性。
之所以专门在合并T2DM的患者中开展此研究，主要基于以下原因：
首先，针对肥胖患者开展的药物临床试验中，T2DM患者的体重降幅始终小于非T2DM患者。
其次，T2DM患者更有可能接受钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）治疗，其已成为HFpEF标准疗法。
第三，HFpEF合并T2DM患者临床症状包括衰弱（呼吸短促、运动不耐受、肿胀/水肿）和体力活动受限的情况通常更严重。这些因素可能会影响到司美格鲁肽的反应性。
STEP-HFpEF DM试验的重要发现
STEP-HFpEF DM是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，在亚洲、欧洲、北美和南美13个国家108个地点进行。试验纳入HFpEF（左室射血分数≥45%）、体重指数（BMI）≥30 kg/m2、符合心衰症状和功能受限（至少有以下1项表现：左室充盈压力升高；利钠肽水平升高且超声心动图异常；或在筛查前12个月内因心衰住院并伴有超声心动图异常或持续使用利尿剂治疗）的患者。参与者被要求在筛查前至少90天被诊断为T2DM，且糖化血红蛋白（HbA1c）≤10%。关键排除标准是筛查前90天内体重变化>5 kg，有1型糖尿病病史，筛查前90天内有胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）应用史和未控制的糖尿病视网膜病变。
受试者按1:1比例随机分配至每周一次皮下注射司美格鲁肽2.4 mg组或安慰剂组，研究持续52周，每5周随访一次。研究者自行决定对原基线降糖药物（可以包括除GLP-1RA外的任何类别）进行调整或增加新的治疗。该试验有两个主要终点：1）KCCQ-CSS从基线到第52周的变化（KCCQ-CSS是衡量心衰相关症状和身体限制的金标准）；2）体重的变化。验证性次要终点包括：6分钟步行距离（6MWD）的变化；死亡、心衰事件、KCCQ-CSS和6MWD变化的分层复合终点；C反应蛋白（CRP）的变化。
试验共纳入616例参与者，中位年龄69岁，44.3%为女性。基线时，中位体重和BMI分别为102.7 kg和36.9 kg/m2；中位KCCQ-CSS为59.4分；中位6MWD为280米。中位T2DM病程8.0年，大多数参与者接受利尿剂、肾素-血管紧张素系统抑制剂治疗，32.5%接受醛固酮受体拮抗剂治疗，32.8%接受SGLT2i治疗。此外，71.9%接受二甲双胍治疗，17.5%接受磺脲类药物治疗，20.8%接受胰岛素治疗。
结果显示，从基线到第52周，司美格鲁肽组KCCQ-CSS的平均变化为13.7分，安慰剂组为6.4分[预估治疗差异（ETD）：7.3，95%CI：4.1~10.4，P<0.001]；司美格鲁肽组体重的平均百分比变化为-9.8%，安慰剂组为-3.4%（ETD：-6.4%，95%CI：-7.6%~-5.2%，P<0.001）（图1）。验证性次要终点的结果更有利于司美格鲁肽而不是安慰剂。其中，6MWD的组间估计差异为14.3米（95%CI：3.7~24.9，P=0.008）；分层复合终点的赢比（win ratio）为1.58（95%CI：1.29~1.94，P<0.001）；司美格鲁肽组平均CRP在第52周下降42%（预估治疗比率0.67，95%CI：0.55~0.80，P<0.001）（图2）。司美格鲁肽组和安慰剂组分别有55例（17.7%）和88例（28.8%）参与者报告了严重不良事件。其中，发生率最高的心脏相关不良事件和感染风险在司美格鲁肽组分别为19例和12例，安慰剂组分别为40例和27例。两组中分别有6例和11例参与者因严重不良事件而终止治疗。
图1. 从基线到第52周的主要终点变化
图2. 从基线到第52周的验证性次要终点变化
STEP-HFpEF DM试验的临床意义
虽然STEP-HFpEF研究已经给了我们足够的信心对合并肥胖的非糖尿病HFpEF患者进行GLP-1RA治疗，但是STEP-HFpEF DM试验结果的公布使我们确证了GLP-1RA用于广泛合并肥胖的HFpEF患者治疗的有效性和安全性。
肥胖与糖尿病相互作用，共同促进代谢紊乱的发生和HFpEF的发展。相对于非糖尿病患者，糖尿病患者一方面因慢性炎症反应和胰岛素抵抗而表现为临床症状更严重、运动功能更差，另一方面因使用胰岛素而更容易发生水钠潴留。此外，T2DM患者更有可能接受SGLT2i治疗，而此前DELIVER研究[3]和EMPEROR-Preserved研究[4]已证实SGLT2i能够有效降低HFpEF患者的心衰住院风险。我们不由得思考，GLP-1RA是否可以在SGLT2i的基础上为HFpEF患者带来更多获益？因此，STEP-HFpEF DM试验对我们更新对HFpEF的机制认识是非常重要的。
STEP-HFpEF DM试验结果在几个方面补充了先前报道的STEP-HFpEF试验结果：
首先，两项试验结果的一致性进一步证实，在广泛肥胖相关HFpEF患者中，司美格鲁肽是一种有效治疗选择，具有良好的安全性。
其次，与STEP-HFpEF试验中的患者相比，使用司美格鲁肽的T2DM患者在体重降幅仅为非糖尿病患者约40%的情况下仍能获得心衰方面的一致益处，表明司美格鲁肽在心衰患者中的获益不仅仅局限于减重，而是可能包括直接改善充血，改善血管、骨骼肌和线粒体功能，影响心外膜脂肪组织、改善炎症和胰岛素抵抗等，这些因素可能在T2DM患者获益机制中占比更大。
第三，本试验中有32.8%患者在基线时接受了SGLT2i治疗，与未接受SGLT2i治疗者相比，司美格鲁肽在改善心衰结局方面具有一致性，这也提示GLP-1RA改善心衰的机制与SGLT2i不完全相同，也印证了GLP-1RA可能不仅仅通过缓解容量超负荷来改善心衰症状。
总之，STEP-HFpEF DM试验给广大HFpEF患者带来了新希望，也给我们带来很多有意思的思考，相信随着对HFpEF病理机制认识的不断深入，我们将进入到心血管代谢综合管理的新时代。
参考文献
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1. Kosiborod MN, et al. Semaglutide in Patients with Obesity-Related Heart Failure and Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2024 Apr 6. doi: 10.1056/NEJMoa2313917.
2. Kosiborod MN, et al. Semaglutide in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. N Engl J Med. 2023 Sep 21; 389(12): 1069-1084.
3. Solomon SD, et al. Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2022 Sep 22; 387(12): 1089-1098.
4. Anker SD, et al. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2021 Oct 14; 385(16): 1451-1461.
专家简介
高稳
复旦大学附属华山医院心内科主治医师
欧洲心脏病年会基础科学委员会成员
哈佛大学全球研究学者
李勇
复旦大学医学院内科学教授
复旦大学附属华山医院内科学（心血管病学）主任医师
复旦大学博士研究生导师
中国高血压联盟副主席
中国国家心血管病专家委员会委员
国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会常务委员
中华医学会心血管病学分会高血压学组委员
中国医师协会高血压专业委员会常务委员
中国医师协会心力衰竭专业委员会常务委员
中国医师协会心血管内科医师分会第一、二、三届委员会委员
上海医学会心血管病学会委员、高血压学组组长
Fellow of the European Society of Cardiology (FESC)
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（来源：《国际循环》编辑部）
